Giulia è una bambina di 6 anni che giunge presso il nostro Istituto per accertamenti in merito a una cefalea ingravescente. È nata a 36 settimane di EG da taglio cesareo per sofferenza fetale, dopo gravidanza complicata da oligoidroamnios al 7° mese. La bambina subito dopo la nascita ha ricevuto una diagnosi neonatale di stenosi sovravalvolare dell’arteria polmonare, poi sottoposta con successo a intervento correttivo. Inoltre Giulia è seguita in altro ospedale per diagnosi di drusen e deficit di fonoarticolazione con sviluppo psicomotorio nella norma. La mamma e la sorella (di paternità differente) di Giulia presentano anch’esse drusen e agenesia degli incisivi laterali superiori; la mamma inoltre presenta dislipidemia mista e patologia retinica non meglio specificata che ha necessitato di terapia laser. Nel contesto di accertamenti per sospetta sindrome eseguiti presso altri ospedali la bambina ha eseguito esami ematici (emocromo, funzionalità epatica, gamma-gT, funzionalità renale, colesterolo totale e frazionato) e una valutazione genetica con array nel sospetto di sindrome Noonan-like (pannello per rasopatie). Tutti questi esami sono risultati nella norma, a eccezione di un rialzo intermittente dei Sali biliari (valori compresi tra 3.7 e 9.57µmol/l) e della fosfatasi alcalina (ALP compresa tra 43U/l e 704 U/l nel corso di diverse misurazioni), con metabolismo calcio-fosforo ed ecografia addome negative per patologia. All’esame obiettivo la ragazza presenta tratti dismorfici (fronte ampia, mento appuntito, moderato ipertelorismo, naso a sella) e, curiosamente, anch’essa presenta agenesia degli incisivi superiori laterali con canino inferiore bicuspide. La visita oculistica rivelerà inoltre embriotoxon posteriore con alcuni tralci di tessuto irideo e tortuosità dell’albero vascolare retinico (quadro noto come anomalia di Axenfeld-Rieger). Di fronte a un quadro così complesso, pur nella negatività degli esami ematici e strumentali per patologia epatica, valorizzando la facies peculiare, nonché il (nuovo) reperto di anomalia oculare e cardiaca decidiamo di avviare l’analisi genetica per i geni Notch 2 e Jag1, nel sospetto di sindrome di Alagille: quest’ultimo in particolare risulterà poi deleto in eterozigosi, confermando l’ipotesi clinica.

La sindrome di Alagille (ALGS) è una malattia sistemica multiforme a trasmissione autosomica dominante, descritta inizialmente da istologia epatica suggestiva per paucità dei dotti biliari, associata ad almeno 3 dei 5 criteri maggiori (colestasi, facies dismorfica, malattia cardiaca - solitamente stenosi polmonare, anomalie oculari- comunemente embriotoxon posteriore, anomalie scheletriche – caratteristicamente vertebre a farfalla). Nonostante lo storico interessamento del fegato, lo spettro della malattia è ben più esteso e non include necessariamente alterazioni epatiche. In questo senso, un ruolo sempre più dirimente è assunto dalla genetica. Le alterazioni del gene Notch 2 (nel 2-3% dei casi) e del gene Jag1 (nel 94-95% dei casi) hanno permesso di identificare particolari fenotipi non legati a paucità biliare. In particolare quest’ultimo, identificato in pazienti con stenosi polmonare senza ALGS, ha permesso di definire ulteriormente il complesso meccanismo di alterazione della neoangiogenesi cruciale nel causare malattia vascolare, e allo stesso tempo di definire la prognosi della malattia. Non una malattia un gene, dunque, bensì un gene e più espressioni cliniche che spaziano dal difetto cardiaco isolato sino a una penetranza completa attraverso le generazioni, di cui questo caso è emblema.