LA CRONOLOGIA DELLO SVILUPPO PUBERALE FISIOLGICO:
Nella femmina l' inizio fisiologico del telarca si ha a 10-11 anni, il picco di crescita fisiologico si ha l'anno che precede il menarca (che corrisponde ad uno stadio III di Tanner), il menarca fisiologico si ha mediamente verso 12,7 ± 1,0 anni.
Nel maschio l'inizio fisiologico dell'aumento del volume dei testicoli si ha in media verso i 9,5 anni; il picco di crescita staturale fisiologico si ha invece verso i 13-14 anni (stadio IV di Tanner).
Nel maschio comunque il testicolo continua ad aumentare è raggiunge il volume di almeno 12 ml circa 7,5 mesi dopo lo stadio G4 (1-2)

Gli Attori che entrano in gioco nella pubertà e ne permettono il compimento sono tre:
1.Nuclei olfattivi ed ipotalamo.
I nuclei olfattivi sono in realtà corteccia cerebrale e da esso si generano le cellule che poi migrando in sede ipotalamica (ipotalamo medio basale) e danno origine a quel sistema che è il “pulse generator” cioè l'orologio che regola ed attiva la secrezione del LHRH, releasing stimolatore della sintesi e della liberazione delle gonadotropine.
Un'ipoplasia/trofia dei nuclei (non è altro quindi che un' alterazione anatomico/funzionale cortico/ipotalamica) altera la funzionalità dell'area ipotalamica dove il releasing hormon viene sintetizzato.
Un difetto funzionale (alterata frequenza pulsatile) o anatomico (danno cellulare ipotalamico) determina, pur in presenza di nuclei olfattivi e di cellule responsabili della sintesi del LHRH, un difetto di funzionamento dell'asse a livello ipotalamo-ipofisario, con assenza del LHRH e mancato stimolo delle Gn (FSH ed LH). Le Gn sono comunque potenzialmente stimolabili, quindi pur se ridotti nei livelli basali sono in grado di rispondere ad uno stimolo adeguato.
2. Ipofisi.
Nell'ipofisi anteriore si generano anche LH ed FSH, sotto lo stimolo del LHRH.
Esistono difetti ipofisari, come del resto ipotalamici multipli dove anche altre tropine vengono interessate (GH, TSH, ACTH) come esistono difetti isolati di LH ed FSH o talvolta di una singola tropina FSH o LH.
In tal caso non c'è possibilità da parte del LHRH di stimolare LH ed FSH e quindi ci troviamo di fronte ad undifetto ipofisario, in tal caso anche uno stimolo adeguato non è in grado di produrre un aumento delle due tropine.
Siamo di fronte quando il danno è centrale (a livello dei nuclei olfattivi, o alivello dell'ipotalamo o dell'ipofisi) a quello che si chiama Ipogonadismo ipogonadotropo.
3. Gonadi.
Un difetto di funzionalità gonadica, recettoriale o post recettoriale, l'assenza o l'alterato sviluppo delle gonadi maschili o femminili (legato o meno ad alterazioni cromosomiche), impediscono ad LH ed FSH di stimolare adeguatamente gli steroidi sessuali (estrogeni e progesterone nella femmina, testosterone nel maschio).
Tra gonadi ipofisi ed ipotalamo esiste un sistema di controllo che si basa sul principio del feed-back negativo. Gli steroidi quindi sono in grado di inibire o comunque di controllare la secrezione gonadotropinica. In loro assenza il sistema di feed-back negativo non funziona e le tropine, opportunamente stimolate dal LHRH, in mancanza di un “retrosegnale modulatore” continuano una iperstimolazione inefficace.
Siamo di fronte quando il danno è periferico (cioè gonadico) a quello che si chiama Ipogonadismo ipergonadotropo.

COSA INFLUENZA L'ASSE CORTICO-IPOTALAMO-IPOFISI-GONADI?
Esistono dei fattori che possono interferire con il funzionamento di questo sistema (gonadostato) si tratta di sostanze come citokine, bassi livelli di leptina, NPY, endorfine, cortisolo che possono modulare negativamente la funzionalità ipofiso-gonadica.
In altre parole le malattie infiammatorie croniche, l'anoressia o l'agonismo esasperato, lo stress interferiscono con la progressione fisiologica della pubertà.
1. La leptina (3-4) si correla con l'adipe, aumenta nella femmina con la progressione degli stadi puberali (secondo Tanner). Da ciò riduzioni del grasso e quindi della leptina possono modificare la secrezione gonadotropinica.
La leptina inibisce il NPY (peptide stimolatore del centro della fame), questo a sua volta inibisce la secrezione del GnRH e delle gonadotropine. Per questo in passato si è detto che la leptina era il permissive factor che dà luogo all'inizio della pubertà.
2. Le b endorfine agiscono negativamente sulla secrezione di GnRH,
3. Gli steroidi (cortisolo) hanno un effetto inibente la liberazione di FSH ed LH.
4. Le citokine (IL1; IL6; TNFalfa) agiscono pure negativamente sul sistema (5-6).
Ciò significa che malattie croniche, condizioni distress prolungato, riduzioni drastiche dell'apporto alimentare e/o malnutrizione (anoressia) possono influenzare negativamente, attraverso questi meccanismi, il funzionamentodell'asse cortico-ipotalamico-ipofiso-gonadico. Si è visto infatti come la supplementazione nutrizionale nelle MICI, nei pazienti con fibrosi cistica ad esempio, riduca la flogosi e faciliti la crescita staturo-ponderale e perciò anche l'inizio della pubertà.

DEFINIZIONE DI PUBERTA' RITARDATA
Lo sviluppo puberale si può definire come ritardato
1.quando vengono superati i limiti temporali fisiologici, in pratica :
nella femmina quando all'età di 13 anni non è comparso ancora il nodulo mammario;
nel maschio quando a 14 anni non si è osservato ancora un aumento del volume testicolare ( misurabile con l'orchidometro di Prader) oltre i 4 ml .
Si parla di ritardo dello sviluppo puberale anche
2.quando la progressione dello sviluppo è troppo lenta ( cioè quando il passaggio da uno stadio all'altro - secondo la classificazione di Tanner- supera i limiti fisiologici).
In pratica nella femmina:
se più di 12 mesi sono necessari per il passaggio da uno stadio all'altro di Tanner
Nel maschio :
se più di 9,5 mesi sono necessari per il passaggio da uno stadio all'altro di Tanner (1-2-6).

CLASSIFICAZIONE
La classificazione del ritardo puberale prevede :

All'esame obiettivo.
Bisogna definire

Strumenti diagnostici.
Il primo passo importante è l'esecuzione di una radiografia del polso e della mano sinistra, per calcolare l'età scheletrica (secondo Greulich e Pyle o Tanner Whitehouse RUS MK2). Sarà significativo un ritardo superiore ai 2 anni, rispetto all'età cronologica, in ambedue i sessi. Tutte le condizioni di alterata nutrizione, di patologia cronica o i difetti ormonali si associano ad un ritardo della maturazione ossea; nel caso della pubertà ritardata, in particolare, vengono a mancare gli effetti sinergici di GH e degli steroidi sessuali (8), in particolare degli estrogeni.

Indagini laboratoristiche.
Dal punto di vista ematochimico una prima batteria di indagini da effettuare potrebbe essere :
Emocromo + sideremia+ferritina. (per indagare lo stato nutrizionale 20-21-22-23)
VES+PCR+IgG (nel sospetto di malattia infiammatoria cronica9-10-11-12-13-14-15-16).
EMA ac anti tTG + Ig seriche( per escludere una celiachia17-18-19).
fT4+TSH (nel sospetto di ipotiroidismo secondario a tiroidite autoimmune, anche in mancanza di gozzo)

In caso di normalità delle prime indagini sarà necessario effettuare:
Cariotipo (sia in presenza di note dismorfiche e/o di ritardo mentale associati a bassa statura o alta statura o in caso di importante obesità nel sospetto di una sindrome di Turner, di una sindrome di Klinefelter o di una sindrome Prader-Willi).
La radiografia della mano effettuata per la valutazione dell'età scheletrica potrà evidenziare eventuali anomalie quali anomalia di Madelung, IV metacarpale e/o falange corta che potranno far sospettare la S. Di Turner.

N.B. Va tenuta in considerazione anche l'ipotesi di un panipopituitarismo o di un difetto isolato di GH. Sembra però improbabile, anche se non impossibile, che un problema staturale grave non sia stato preso in considerazione fino all'età puberale.

Dopo una serie di test di valutazione basale, in caso di dubbio diagnostico, il problema può essere di non facile soluzione, potranno essere effettuati dei test dinamici.
E' chiaro che tra i dosaggi ormonali utili per una diagnosi, il riscontro di livelli elevati di Gn, depongono decisamente per un deficit gonadico, quindi è possibile formalizzare una diagnosi di Ipogonadismo Ipogonadotropo (in tal caso i test dinamici non sono assolutamente necessari).

Possono essere utili ma non necessariamente risolutivi soprattutto quando la diagnosi differenziale è tra ritardo costituzionale di crescita e di sviluppo puberale, diagnosi che di solito si effettua a posteriori, per esclusione, e Ipogonadismo Ipogonadotropo.
Si tratta della valutazione della secrezione gonadotropinica mediante effettuazione di uno dei seguenti test dinamici .

Test con GnRH, è il test più comune, da effettuarsi dall'età ossea di 12 anni.
Esecuzione:
Somministrazione di un bolo e.v. di LHRH 100 mcg e dosaggio di FSH, LH, estrogeni o T ai seguenti tempi 0'-20'-60'-90'.

Negli ultimi tempi sono stati introdotti nuovi altri test:
Test con leuprolide (ore 8-8.30 del mattino)
Somministrazione di 20 mcg/Kg (fino ad un massimo di 500 mcg) s.c con do di FSH, LH, estrogeni

Test con Decapeptyl 0,1 mg. (da effettuarsi con un'età ossea di almeno 12 anni).

Prelievo basale per FSH, LH, T, o E alle ore 8 del mattino.
Bolo s.c. di Decapeptyl 0,1 mg alle ore 4 del secondo giorno e dosaggio di FSH, LH, Estrogeni, T ai seguenti tempi:

Dagli 8 ai 12 anni un aumento del FSH escluderebbe un ipogonadismo ipogonadotropo.
La risposta normale ad uno dei test depone probabilmente per un ritardo di tipo costituzionale ma, soprattutto nel caso del test con GnRH potrebbe definire soltanto il livello del difetto (ipotalamico, in caso di risposta al GnRH o ipofisario in caso di mancata risposta al GnRH), comunque una risposta assente o ridotta potrebbe anche essere la conseguenza di una condizione di insensibilità transitoria dell'ipofisi allo stimolo GnRH proveniente dall'ipotalamo, in tal caso la diagnosi di livello potrebbe non essere corretta.

Dosaggio della prolattina (PRL).
Un adenoma PRL secernente, solitamente più frequente il microadenoma (diametro inferiore a 10 mm, può giustificare il mancato avvio o il mancato completamento dello sviluppo puberale, anche un ipotiroidismo primitivo con aumento del TSH e per trascinamento con aumento della PRL possono inibire la secrezione gonadotropinica.
Attenzione ai falsi positivi dovuta all'imprecisione dell'esame. In caso di falsa positività ripetere il dosaggio in maniera appropriata.

Olfattometria.
In caso di sospetto sovraipofisario o in caso di dubbio, effettuare un'olfattometria per sospetto di S. di Kalmann (è presente di solito alta statura e può essere presente un'importante ipoacusia o sordità).

Ecografia pelvica.
A completamento della diagnostica del sospetto di sindrome di Turner, o in attesa talvolta lunga, della determinazione del cariotipo, effettuare una ecografia pelvica transaddominale, a vescica piena per valutare, la presenza, e in caso di positività, le dimensioni delle ovaie. Le dimensioni dell'utero non sono probanti della diagnostica differenziale in quanto l'organo non è stato mai stimolato.
In caso di valutazione di un soggetto, non Turner, la presenza di follicoli (5-6) con diametro superiore a 4 mm, e di un ovaio di volume superiore a 2 ml (valutazione su tre diametri e calcolo del volume secondo la seguente formula APxLxTRx0,5233) potranno indicarci un avvio, anche se lento dello sviluppo puberale nella paziente (corrisponde all'aumento, nel maschio del volume testicolare al di sopra dei 4 ml).

RMN o TAC spirale
Da effettuarsi in caso di sospetto di anomalie o patologie espansive del tratto ipotalamo-ipofisario.

E' di rarissima osservazione, di solito non viene indicato nessun trattamento farmacologico.
-In caso di problematiche di ordine psicologico, o per favorire un raggiungimento ed un mantenimento di una buona massa ossea, può essere indicato un trattamento estrogenico a basso dosaggio (2,5 mcg/die) per 3-4 mesi.

-Si avvia una terapia sostitutiva con Etinil estradiolo per os.
In caso di ipogonadismo ipergonadotropo si inizia con 2,5 mcg/die raddoppiando la dose ogni 6 mesi fino a regime. Nell'ipogonadismo ipogonadotropo è suggerito di iniziare con 5 mcg/die aumentando di 5 mcg/die ogni 6 mesi fino a regime (30-50 mcg/die). La somministrazione è giornaliera senza interruzioni. Dopo 1 anno o in caso di comparsa di un flusso ematico vaginale è possibile passare ad una somministrazione ciclica: Etinil estradiolo per tre settimane e un progestinico (di solito medrossiprogesterone acetato) alla dose di 5-10 mg/die per 10-11 giorni (Etinil estradiolo 1-21 gg, progestinico 11-21 gg, poi interruzione del trattamento per 7 giorni).
Se esistono problemi di picco di massa ossea o di scarsa compliance da parte di particolari pazienti è possibile somministrare Etinil estradiolo anche alla dose di 50 mcg in maniera continuativa, associando il progestinico i primi dieci giorni di ogni mese.
-La terapia estrogenica può essere fatta anche per via transdermica, (dipende dalla tolleranza individuale della paziente, possibile irritazione cutanea nella sede di applicazione del “cerotto”). Si inizia con _ di cerotto da 25 mcg, non a serbatoio, due volte alla settimana raddoppiando la dose ogni 4-6 mesi, fino a regime. Anche in questo caso l'associazione di un progestinico segue le suddette indicazioni. Anche in caso di terapia con cerotto transdermico, in questo caso con serbatoio, se la compliance della paziente è scadente, può essere scelto un cerotto settimanale da 50 mcg, da applicare settimanalmente senza interruzioni associando il progestinico per i primi 10 gg di ogni mese.
-Una volta terminata la crescita la terapia sostitutiva può essere effettuata con una pillola a basso dosaggio estrogenico, di solito di tipo monofasico.
-Più recentemente si sono rese disponibili pillole per terapia sostitutiva con contenuto estrogenico corrispondente a 35 o 50 mcg/die di Etinil estradiolo, già associate al progestinico alla dose di 10 mg/die. (si tratta come le altre pillole di un blister contenente 21 cp giornaliere, la cui somministrazione e seguita da 7 giorni di pausa.
Tra i nuovi prodotti vanno menzionati quelli per via orale estroprogestinici a somministrazione continuata senza pause, contenenti dosi appropriate di estrogeni e progestinici a basso rischio trombotico (Premelle S, Prempak).
-Non va presa in considerazione nella femmina una terapia con gonadotropine (rischio di formazione e rottura di cisti ovariche). Il trattamento con l'impiego di GnRH con pompa ad infusione con ritmo pulsatile va riservata per la desiderata fertilità).

Va presa in considerazione l'opportunità o meno di trattare un soggetto con ritardo di sviluppo pubere di tipo costituzionale. La diagnosi è comunque effettuata retroattivamente.
-Il suggerimento migliore è quello di attendere. Se però sorgono problemi di tipo psicologico per un disadattamento ambientale legato al confronto fisico con i coetanei e quindi diventa impossibile dilazionare l'avvio di un trattamento, può essere consigliata la somministrazione di Testosterone depot alla dose 25 mg ogni 15 gg 0 50 mg una volta al mese. Dopo 5-6 mesi di terapia, questa può essere sospesa, verificando la potenzialità che lo sviluppo prosegua spontaneamente. Se ciò non avvenisse, la diagnosi più probabile è quella di ipogonadismo- ipogonadotropo. Il soggetto comunque va rivalutato essendo più probabile la diagnosi.

-Esistono esperienze con l'uso dell'oxandrolone alla dose di 1,24-2,5 mg per 6-9 mesi.

-In caso di ipogonadismo ipogonadotropo o di ipogonadismo ipergonadotropo la terapia con testosterone depot segue lo stesso schema ma va mantenuta ed aumentata fino ad un dosaggio di almeno 250 mg al mese, meglio in due somministrazioni ogni 15 gg, per ottenere livelli più fisiologici di T. Nel caso di ipogonadismo ipergonadotropo la terapia con testosterone e la sola possibile.
-Terapia con Gonadotropine (solo nell'ipogonadismo ipogonadotropo).
Per ottenere un aumento del volume testicolare, se desiderato, ed un'induzione della spermatogenesi, oppure quando è richiesta la fertilità, si può effettuare una terapia con gonadotropine secondo il seguente schema:
HCG 2000 U.I tre volte alla settimana
Dopo sei mesi dall'avvio del trattamento associare
FSH 75 U.I. due-tre volte alla settimana.
Solo dopo aver ottenuto un buon aumento del volume testicolare l'induzione della spermatogenesi (effettuare uno spermiogramma di controllo) si passa alla somministrazione di Testosterone depot secondo il suddetto schema.
-Anche nel caso del maschio non sembra necessaria la terapia con GnRH pulsatile, mediante infusore, da riservare per il momento della richiesta fertilità.

Caratteri sessuali secondari: i risultati sono soddisfacenti per quanto riguarda, nella femmina, lo sviluppo del seno, la conformazione corporea, il trofismo uterino, e in presenza di questo, la normale ciclicità dei flussi mestruali.
Attenzione a non valutare in maniera inopportuna una possibile presenza di patologia malformativa utero vaginale con agenesia o ipoplasia di queste strutture (S. di Rokitanski). C'è infatti amenorrea primaria ma non si può parlare di ritardo di sviluppo puberale. L'ecografia pelvica effettuata è già stata dirimente.
Nel maschio: adeguato sviluppo del pene, e dei peli sessuali (barba, baffi, torace, linea alba), non sempre soddisfacente sviluppo del volume testicolare. Questo dipende dalla patologia di base cioè dalla presenza di un ipogonadismo ipogonadotropo. Più precoce è il danno, maggiore è il rischio di avere un volume testicolare ridotto.

Densità ossea: non sembra ci siano problemi, si ottiene un picco di massa ossea più tardivo, ma non differente da chi ha avuto uno sviluppo puberale fisiologico.

Fertilità.
Ovviamente il problema è riferito soltanto alle condizioni di ipogonadismo ipogonadotropo o di ritardo costituzionale dello sviluppo puberale o secondario a patologie croniche senza danni gonadici.
La fertilità soprattutto quella maschile è in parte legata al volume testicolare, il volume della gonade infatti è prevalentemente determinata dalla componente sertoliana (tubuli). Lo spermiogramma può essere “patologico” (oligospermia) ma ciò non significa sterilità, soprattutto considerando le odierne possibilità di fecondazioni assistite.