Indirizzo per corrispondenza: rizzello.elisa@libero.it 

 

D. è una bambina di 2 anni con cardiopatia su base malformativa (aneurisma del setto interatriale e pervietà del forame ovale) diagnosticata alla nascita, del tutto asintomatica. Fin dai primi mesi di vita la mamma riferisce che la piccola vomita dopo i pasti ed ha un prurito importante che persiste nonostante il trattamento con antistaminici, rifampicina e acido ursodesossicolico. Pertanto si decide di indagare il problema, e le indagini di laboratorio rilevano un’iperlipidemia (colesterolo totale 473 mg/dl; v.n. < 180 mg/dl, trigliceridi 236 mg/dl; v.n. 30-100 mg/dl) associata ad un moderato aumento di bilirubina diretta 0,66 mg/dl (v.n. < 0,5 mg/dl), AST (206 U/l; v.n. 8-20 U/l), ALT (139 U/l; v.n. 8-20 U/l), γ-GT (506 U/l; v.n. 4-90 U/l) e fosfatasi alcalina (2.082 U/l; v.n. 110-550 U/l). Nel sospetto di un’epatopatia colestatica si esegue un’ecografia epatica, risultata nella norma; inoltre, per valutare l’evoluzione della cardiopatia di cui è affetta viene effettuata un’ ecocardiografia che rileva una moderata stenosi periferica dell’arteria polmonare. Pensando ad un quadro sindromico, infine, viene valutata la presenza di eventuali alterazioni ossee mediante un Rx torace che, difatti, mostra una fusione dell’arco vertebrale anteriore di T8, conosciuto come vertebra a farfalla (Figura 1). Tutti i segni e sintomi descritti hanno quindi suggerito la diagnosi di sindrome di Alagille, in seguito confermata da indagini genetiche.

 

 

 

La sindrome di Alagille è un disturbo multisistemico che colpisce 1/70.000 nati vivi ogni anno; la sua diagnosi si basa sui criteri clinici stabiliti da Alagille nel 1975, i quali includono paucità dei dotti biliari alla biopsia epatica associata ad almeno tre delle cinque principali manifestazioni cliniche: colestasi cronica, difetti cardiaci congeniti, anomalie vertebrali, anomalie oculari e facies caratteristica⁶ (Tabella I). La maggior parte dei casi sono incompleti o “mild”, con un’aspettativa di vita pressochè normale, e bassa mortalità in età pediatrica; le forme con espressività completa hanno, al contrario, una prognosi peggiore⁵. La malattia è provocata da mutazioni (riarrangiamenti e delezioni) del gene JAGGED1 localizzato sul braccio corto del cromosoma 20; esso codifica per un ligando del recettore transmembrana Notch, il cui segnale media i meccanismi di differenziazione cellulare; l’ereditarietà è autosomica dominante, con penetranza ed espressività variabili, determinando uno spettro di severità clinica molto ampio^3-4-5.

La colestasi è presente nella quasi totalità dei pazienti; si manifesta solitamente nei prima 2 anni di vita con la comparsa di ittero, epatosplenomegalia, feci acoliche, urine ipercromiche e malassorbimento, associati ad un aumento degli indici di colestasi (bilirubina diretta, sali biliari, transaminasi, γ-GT, fosfatasi alcalina) e iperlipidemia (colesterolo totale e trigliceridi). La metà dei casi evolve in ipertensione portale⁷. A tutto ciò, nell’80% dei casi, si associa scarsa crescita legata ad un bilancio energetico negativo secondario ad incremento del consumo energetico, ridotto introito calorico e malassorbimento lipidico; i bambini con sindrome di Alalgille, infatti, presentano il difetto di crescita più severo tra tutte le forme di colestasi¹². La diagnosi, oltre che clinica e laboratoristica, utilizza tecniche di imaging (ultrasonografia, colangiografia, colescintigrafia, colangio-RMN), le quali rilevano l’atresia biliare con riduzione della secrezione nel tratto gastrointestinale (figura 2 e Figura 3). La conferma diagnostica è data dalla biopsia epatica e dalla ricerca delle mutazioni genetiche7.

Il prurito intenso è spesso presente, ed è solitamente il sintomo più debilitante; è causa di lesioni da grattamento, escoriazioni, lichenificazioni fino a vere e proprie mutilazioni cutanee, oltre che insonnia, difficoltà di attenzione e riduzione del rendimento scolastico e, occasionalmente, suicidio⁹. Un’altra manifestazione cutanea, secondaria a colestasi protratta e severa, è la formazione di xantomi (28-42% dei casi); la localizzazione più comune è la superficie estensoria delle dita, seguita da solchi palmari, nuca, gomiti, ginocchia, zona glutea e perianale, fossa poplitea e inguine. Essi compaiono progressivamente a partire dai 4 anni anni, per poi regredire dopo i 10 anni d’età. Un’altra caratteristica cutanea consiste nella comparsa di pieghe flessorie digitali sovrannumerarie (35%), localizzate soprattutto sulle falangi intermedie di uno o più dita; meno comuni sono invece linfedema delle estremità, eritema palmare, xerosi, ipercheratosi follicolare e teleangectasie⁸.

I difetti cardiaci congeniti sono un altro criterio diagnostico principale della sindrome di Alagille; il più comune è rappresentato dalla stenosi polmonare periferica (85%), anche se sono riportati casi di stenosi centrale. Altre anomalie descritte sono difetti di setto interatriale e interventricolare, dotto arterioso pervio e coartazione dell’aorta⁵.

Le anomalie vertebrali son le più frequenti alterazioni scheletriche riscontrate in questi pazienti; colpiscono il 66% dei soggetti affetti, il 48% dei quali presenta un interessamento vertebrale multiplo. La vertebra a farfalla è quella maggiormente riscontrata (alcuni autori le conferiscono una prevalenza variabile tra 50%-80%); essa è secondaria ad una mancata fusione, completa o incompleta, dell’arco vertebrale anteriore (più spesso individuata a livello T6-T9). Nella maggior parte dei casi è simmetrica, e quindi clinicamente muta rappresentando un reperto isolato non sempre semplice da identificare con indagini radiologiche^1-2; le rare forme sintomatiche sono quelle asimmetriche, le quali possono presentarsi con scoliosi di grado variabile. Le anomalie dello scheletro appendicolare sono invece meno frequenti; tra queste troviamo ipoplasia delle falangi distali delle dita (16%), accorciamento ulnare (13%) ed anomalie di coste e ossa pelviche (5-8%)⁴.

L’embriotoxon posteriore è l’alterazione oculare più frequentemente descritta nei pazienti con sindrome di Alagille (78-95% dei casi); esso risulta dalla persistenza di residui embrionali e dal dislocamento anteriore della linea di Schwalbe nell’angolo sclero-corneale, facilmente diagnosticato con lampada a fessura. Altre alterazioni sono anomalie della pigmentazione di iride e retina, microcornea, alterazioni del fondo oculare (papilla, vascolarizzazione), drusen del nervo ottico; l’acuità visiva è solitamente conservata¹⁰.

La facies in età pediatrica è caratterizzata da fronte prominente, occhi infossati con moderato ipertelorismo, radice nasale profonda con cresta nasale dritta, e mento prominente e appuntito; tutte queste peculiarità conferiscono al viso la forma di un triangolo invertito, rappresentando un criterio diagnostico rilevante, molto sensibile e specifico (Figura 4). Tale fenotipo faciale è presente infatti nel 95% dei pazienti. In epoca post-puberale e adulta la facies si modifica, cosicchè il mento diviene sempre più prominente fino ad un vero e proprio prognatismo, mentre la fronte si appiatisce, perdendo le peculiarità dei primi anni di vita; tuttavia, l’identificazione delle caratteristiche faciali in età adulta risulta fondamentale per individuare casi isolati della malattia, spesso seguiti per un difetto cardiaco congenito apparentemente isolato, che hanno però un rischio elevato di avere figli affetti (il rischio di ricorrenza di cardiopatia congenita è del 50%). Il riconoscimento della facies è poi fondamentale per sottoporre questi soggetti a un counseling genetico⁶.

Caratteristiche meno frequenti sono poi anomalie renali e vascolari (emorragie cerebrali), endocrinopatie, ritardo mentale^7-8, e anomalie auricolari (alterazioni delle ossa temporali, otite media cronica, sordità, displasia dei canali semicircolari posteriori)¹¹.

La gestione di questi pazienti dipende dalla severità delle manifestazioni; di fondamentale importanza è un supporto nutrizionale adeguato, il quale previene il progressivo deterioramento della funzionalità epatica, aumentando la quota energetica necessaria alle sue funzioni di sintesi, deposito e detossificazione¹². Questo comprende una dieta ipolipidica con supplementazione di vitamine liposolubili, acidi grassi essenziali e trigliceridi a catena media. La terapia standard per il prurito include l’uso di antistaminici, resine leganti gli acidi biliari, rifampicina, fenobarbital e acido ursodesossicolico (molto efficace anche nella cura degli xantomi), utilizzati singolarmente o in varie combinazioni. Nelle forme che non rispondono a nessun tipo di terapia farmacologica, con funzionalità epatica ancora buona, esiste la possibilità di effettuare un intervento di diversione biliare parziale esterna. In questa malattia è presente un’alterazione della secrezione della bile, a causa della paucità dei dotti biliari, per cui i suoi costituenti refluiscono nel plasma; tale intervento permette uno shunt della bile, impedendo il deterioramento della funzionalità epatica, e permettendo una riduzione importante degli acidi biliari circolanti, con conseguente miglioramento del prurito. La diversione biliare consente inoltre una riduzione del colesterolo totale mediante un meccanismo simile a quello delle resine anioniche (colestiramina)⁹.

Per quanto riguarda i difetti cardiaci, è molto spesso necessaria una correzione cardiochirurgica. La prognosi dipende dalla severità del coinvolgimento cardiaco ed epatico, oltre che da eventuali infezioni, con una mortalità media del 17-30%. Nei pazienti refrattari ad ogni trattamento medico c’è l’indicazione al trapianto di fegato; la sopravvivenza a 20 anni è del 75%, mentre cala al 50% in quelli non trapiantati. I pazienti con sindrome di Alagille rappresentano il 6% circa di tutti i trapianti di fegato in età pediatrica ^7-8.