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Riferimento: A double-blind, placebo-controlled, randomized trial of montelukast for acute bronchiolitis.

Amirav I, Luder AS, Kruger N, et al. Pediatrics 2008;122:e1249-55.

Nei bambini di età < 2 anni ricoverati in ospedale per bronchiolite acuta, il montelukast è più efficace del placebo nel ridurre la durata della degenza e la gravità dei sintomi?

 

Disegno: studio randomizzato controllato (SRC) a due gruppi paralleli, con partecipanti scelti a blocchi di 4 e stratificati per età (> 3 vs < 3 mesi), in base a una tabella di numeri random generata da un randomizzatore online.

 

Occultamento della lista di randomizzazione: il foglio con lo stato di assegnazione veniva mantenuto celato in buste sigillate.

 

Cecità: doppio cieco (gli investigatori, gli infermieri, i genitori dei pazienti). I due prodotti (intervento e placebo) avevano lo stesso aspetto e sapore ed erano contenuti in bustine identiche. Il medico che decideva le dimissioni era all’oscuro di quale gruppo appartenesse il paziente.

 

Periodo di follow-up: lo studio durava per tutta la durata del ricovero in ospedale (in media 4 giorni e mezzo, max 6 giorni).

 

Sede: 2 centri universitari in Israele.

 

Partecipanti: 53 bambini di età > 4 settimane e > 2 anni (età media 3,8 ± 3,5 mesi, 55% maschi, 11% con storia familiare di asma, 77% positivi per RSV), affetti dal primo episodio di sintomi respiratori della durata < 4 giorni, caratterizzati da una fase prodromica di rinorrea e tosse, seguita da almeno due dei seguenti segni: retrazioni intercostali, tachipnea, broncospasmo o rantoli. Venivano esclusi coloro che avevano già avuto un precedente ricovero in ospedale per malattia respiratoria, o che avevano assunto farmaci anti-asmatici prima di questo episodio, o cortisonici in qualsiasi forma durante la malattia attuale, o che soffrivano di una malattia cardiopolmonare, o si presentavano con grave insufficienza respiratoria, che necessitava di respirazione assistita.

 

Alla sera del ricovero in ospedale i bambini ricoverati sono stati randomizzati a ricevere:

 

1. I gruppo (24 pazienti): montelukast 4 mg in granuli contenuti in una bustina.

2. II gruppo (31 pazienti): placebo, costituito dallo stesso eccipiente del trattamento attivo (mannitolo, idrossipropil cellulosa e magnesio stearato).

La terapia veniva continuata in mono somministrazione serale durante tutti i giorni fino al momento delle dimissioni.

 

L’evento primario considerato è stato la durata di permanenza in ospedale, in giorni. Gli eventi secondari erano rappresentati dalle variazioni dello score clinico secondo Wang¹ (Tabella 1), dal tempo trascorso fino a che i bambini erano “pronti per essere dimessi dal punto di vista medico” (non ricevevano più ossigenoterapia da 10 ore, non avevano se non minime retrazioni intercostali e si nutrivano in modo adeguato, senza necessità di somministrazione di fluidi ev), dal numero di trattamenti addizionali, degli eventi avversi e dalle modifiche dei livelli di citochine nel liquido di lavaggio nasale, fra il momento del ricovero e le dimissioni. La compliance veniva verificata da un infermiere, mediante la conta delle bustine assunte dai partecipanti.

 

Il 96% ha completato lo studio. È stata eseguita l’analisi intention to treat (ITT), che prevede la valutazione dei dati di tutti i pazienti, secondo il loro gruppo di appartenenza, indipendentemente dal fatto che abbiano o meno completato lo studio e che abbiano o meno assunto la terapia.

 

Non è stata documentata alcuna differenza significativa fra il gruppo di bambini che aveva assunto montelukast e quello placebo riguardo la durata del ricovero in ospedale e riguardo il momento in cui si considerava il bambino pronto dal punto di vista medico per essere dimesso (Tabella 2). Lo score clinico in partenza rispettivamente 7,7 vs 7,2 (su di un max previsto di 12) si è ridotto maggiormente al momento delle dimissioni nel gruppo placebo vs montelukast (4,8 vs 6,1), ma questa differenza non era significativa. Nessuna differenza fra i due gruppi neppure nel rapporto interleukina 4/IFN-gamma (indice indiretto del rapporto Th2/Th1) e nei livelli di citochine.

 

* Frequenza respiratoria/min.

 

Nessuna differenza significativa fra i 2 gruppi.

 

 

Il montelukast somministrato nella fase acuta della bronchiolite non è efficace nel ridurre la durata del ricovero e la gravità dei sintomi.

 

 

Questo è il primo SCR (Studio Clinico Randomizzato), che valuta l’efficacia del montelukast in granuli nella bronchiolite acuta, somministrato durante il ricovero. Il razionale del suo impiego risiede nel fatto che questo farmaco svolge un’attività antagonista nei confronti dei cisteinil leucotrieni, che, rilasciati durante l’infezione da VRS, presentano in questa malattia livelli significativamente elevati^2,3 e sono in grado di determinare ostruzione bronchiale, edema della mucosa, infiltrazione eosinofilica e di aumentare l’iper reattività bronchiale⁴. Inoltre, la bronchiolite da VRS è associata ad un profondo sbilanciamento delle concentrazioni di citochine con un deficit della risposta Th1 e un eccesso di quella Th2⁵, situazione che potrebbe contribuire al futuro sviluppo di asma.

Lo studio di Amirav et al.⁶ dimostra che in questa situazione il montelukast non svolge alcun ruolo positivo. L’unica perplessità sulla validità di questi risultati risiede nel fatto che gli autori non ci forniscono gli intervalli di confidenza dei risultati trovati, cosa che avrebbe permesso una miglior valutazione della precisione della stima e dell’effettivo potere dello studio di individuare una possibile differenza fra i 2 gruppi di partecipanti.