Rivista di formazione e aggiornamento di pediatri e medici operanti sul territorio e in ospedale. Fondata nel 1982, in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri.
Ottobre 2008 - Volume XI - numero 8
M&B Pagine Elettroniche
Occhio all'evidenza
Il
montelukast non è efficace nel ridurre il wheezing
post-bronchiolite nei bambini dei primi due anni di vita
Pediatra
di famiglia Asolo (TV)
Indirizzo
per corrispondenza: dradzik@tiscali.it
Study
of montelukast for the treatment of respiratory symptoms of
post-RSV-bronchiolitis in children
Bisgaard
H, Flores-Nunez A, Goh A, et al. Am J Respir Crit Care Med
2008, Jun 26. [Epub ahead of print]
DOMANDA
Nei
bambini di 3-24 mesi di età che sono stati ricoverati per
bronchiolite da RSV, la terapia con montelukast è efficace nel
ridurre la frequenza e la gravità dei successivi episodi di
broncospasmo?
Introduzione
La
bronchiolite rappresenta la più frequente infezione delle
basse vie respiratorie nei bambini dei primi due anni di vita; di
origine virale, è spesso causata dal Virus Respiratorio
Sinciziale (VRS) e è caratterizzata da rinite, tachipnea,
broncospasmo/rantoli, uso dei muscoli accessori e alitamento delle
pinne nasali1; può presentarsi in forme di diversa
gravità e è causa di ricovero nell'1-2% dei casi2.
Molti pazienti, superata la fase acuta, vanno poi incontro, nei mesi
e negli anni successivi, a episodi di bronco ostruzione
caratterizzati da tosse e/o wheezing3: non è chiaro
se sia la risposta immunitaria al VRS che alteri la funzionalità
delle vie aeree e aumenti il rischio di asma o sia la preesistente
risposta immune o la meccanica delle vie aeree a determinare la
suscettibilità che predispone a una risposta più grave
nei confronti del VRS4. Poiché sono stati osservati
livelli elevati di cisteinil leucotrieni nel liquido di lavaggio
bronco alveolare e nelle secrezioni nasali di pazienti in fase acuta
di bronchiolite5,6, è stato ipotizzato che farmaci
in grado di inibire queste sostanze, come il montelukast, potrebbero
svolgere un'azione preventiva nei confronti del wheezing
ricorrente: e uno studio randomizzato eseguito sul “campo”,
condotto alcuni anni fa dallo stesso autore del trial che andiamo ora
a commentare, Hans Bisgaard, sembrava proprio dimostrare una certa
efficacia protettiva7, anche se era stato eseguito su un
campione meno numeroso di bambini rispetto a quello della ricerca
attuale8 e con un follow-up di sole 4 settimane. Per
questi limiti gli investigatori hanno voluto ora verificare se questi
risultati potessero venir confermati in un nuovo SCR (Studio Clinico
Randomizzato) su un numero cospicuo di pazienti, seguiti per un
periodo prolungato.
I
RISULTATI DI QUESTO STUDIO SONO VALIDI?
L'assegnazione
dei pazienti nei gruppi di trattamento è stata effettuata in
modo randomizzato?
Sì.
L'assegnazione dei pazienti è avvenuta in modo “casuale”,
utilizzando una lista generata da un computer, non consultabile da
parte del personale dello studio, se non dopo la fine della raccolta
dei dati. Sono stati arruolati pazienti di età media 7,6 mesi
(range 2-23 mesi), che erano stati ospedalizzati per il loro primo o
secondo episodio di bronchiolite (RSV positiva) diagnosticata da un
medico e che presentavano almeno due dei seguenti sintomi: frequenza
respiratoria ≥ 40/min, tosse, broncospasmo, rantoli udibili e/o
ronchi e retrazioni toraciche. 979 bambini (maschi 58%) appartenenti
a 118 centri in 6 continenti, reclutati dal luglio 2003 all'ottobre
2006 e ricoverati per ≥ 24 ore, o per < 24 ore, ma con uno Score
Respiratorio di gravità ≥ 5 (su una scala da 0 a 8)
(punteggio assegnato alla tosse, al broncospasmo, ai ronchi/rantoli
udibili, alle retrazioni della parete toracica, alla frequenza
respiratoria, alla saturazione di ossigeno) sono stati randomizzati a
ricevere:
- I Gruppo (n= 327): montelukast granuli da 4 mg, 1 b/die per os;
- II Gruppo (n= 324): montelukast granuli da 8 mg, 1 b/die per os;
- III Gruppo (n = 328): placebo, granuli, 1 b/die per os
Per il
primo periodo di 4 settimane, seguito da un successivo II periodo di
mantenimento di 20 settimane. Sono stati esclusi quei pazienti i cui
sintomi riferibili alla bronchiolite superavano gli 8 giorni dalla
loro comparsa e quelli che avevano sofferto > 1 episodio di
bronchiolite prima di quel ricovero.
Il
follow-up è stato completo?
No. Solo
il 76% dei pazienti ha portato a termine lo studio. Le perdite sono
state cospicue e dovute a diversi motivi (reazioni avverse 12%,
ritiro del consenso 24%, perdita del contatto al follow-up 32%).
Quando uno studio ottiene un risultato positivo, si consiglia sempre,
valutandolo, di essere prudenti e di eseguire un'analisi dello
scenario peggiore, in cui si ipotizza che i pazienti esclusi e
appartenenti al gruppo che ha ottenuto il risultato migliore siano
andati tutti male e che quelli esclusi e appartenenti al gruppo che
ha ottenuto il risultato peggiore siano andati tutti bene. Applicando
questo scenario, quando le perdite al follow-up > 20%, il
risultato perde inevitabilmente purtroppo di significatività.
Ma è possibile applicare lo stesso principio (e considerare il
trial poco attendibile) anche in questo caso in cui i risultati,
finali sono non significativi?
Tutti
i pazienti sono stati analizzati nei rispettivi gruppi di
randomizzazione?
Questa
domanda serve a verificare se l'analisi degli esiti sia stata
eseguita secondo il principio ITT (Intention-To-Treat), che
include tutti i soggetti indipendentemente dall'aver assunto la
terapia o portato a termine lo studio; in questo modo si realizza una
situazione simile a quella del mondo reale, dove non tutti i pazienti
aderiscono al trattamento; prendere in considerazione solo coloro che
hanno perfettamente aderito al trattamento (analisi “per
protocollo”) darebbe una visione eccessivamente ottimistica degli
effetti dell'intervento, non corrispondente alla vita di ogni
giorno.
Gli
autori nel capitolo Statistical Analysis ci avvertono che in
effetti le analisi sono state realizzate su tutti i pazienti che
avevano ricevuto almeno 1 dose del farmaco oggetto dello studio e per
i quali era disponibile almeno una misurazione di efficacia.
È
stata eseguita anche un'analisi post-hoc (i dati sono stati
ricercati quando lo studio era già terminato per variabili che
quindi non erano state specificate a priori), per quanto riguarda la
percentuale di giorni liberi da sintomi in un sottogruppo dei
pazienti con sintomi più persistenti nelle ultime 2 settimane
del primo periodo di osservazione [quelli che presentavano una
percentuale di giorni liberi da sintomi < 30% (< 4 gg) nelle
prime due settimane di trattamento] e in quelli con sintomi meno
persistenti,. Il potere dello studio è stato adeguato e la
Minima Differenza considerata clinicamente rilevante, per quanto
riguarda l'evento primario (la % dei giorni liberi da sintomi
durante il primo periodo), che avrebbe dimostrato la superiorità
del montelukast sul placebo, era stata fissata dagli autori
nell'ordine dell'8%.
I
gruppi erano simili all'inizio della sperimentazione?
In uno
Studio Clinico Randomizzato (SCR) è necessario controllare se
qualche differenza nelle caratteristiche di partenza dei due gruppi
possa aver influenzato i risultati. In questo caso i 3 gruppi
risultavano statisticamente simili per quanto riguarda le loro
principali caratteristiche di partenza [età, sesso, gruppo
razziale, % dei pazienti RAST positivi, % di soggetti che restavano
ricoverati ≥ 24 ore (94%), che avevano avuto bisogno di
ossigenoterapia (94%) e di terapia con corticosteroidi (23%)].
A
eccezione dell'intervento sperimentale, i gruppi sono stati
trattati in modo uguale?
Sì.
Tutti i bambini potevano assumere ipatropium e/o epinefrina prima o
durante il ricovero; circa alla metà dei pazienti randomizzati
veniva consentito di utilizzare i corticosteroidi durante
l'ospedalizzazione. Inoltre un trattamento con cortisonici orali ≤
1 mese poteva essere somministrato durante entrambi i periodi di
trattamento. Infine i pazienti potevano utilizzare, per tutta la
durata del trial, i beta-agonisti a breve durata d'azione per la
cura dei loro sintomi respiratori e l'uso di ossigeno e liquidi per
via endovena a giudizio del curante.
I
pazienti, i medici e il personale addetto alla sperimentazione, erano
ciechi rispetto al trattamento assegnato?
Lo studio
viene riferito effettuato in doppio cieco: sia gli investigatori che
i valutatori degli eventi e gli stessi pazienti erano all'oscuro
del tipo di terapia somministrata. Purtroppo non vengono forniti però
particolari in merito.
QUALI
SONO I RISULTATI? Quanto grande è stato l'effetto del
trattamento?
Evento
primario: nel complesso nessuna differenza statisticamente
significativa fra i 3 gruppi è stata riscontrata per quanto
riguarda la percentuale dei giorni liberi da sintomi (quelli in cui i
genitori avevano segnato su di un diario l'assenza di tosse sia
durante il giorno, sia durante la notte, broncospasmo e aumento di
frequenza del respiro) nel primo periodo di trattamento durato 4
settimane (Tabella 1).
Eventi
secondari: nessuna differenza alla fine del primo periodo di
osservazione (4 settimane) nella percentuale di giorni liberi da
bronchiolite (un giorno senza sintomi diurni e notturni, senza l'uso
dei broncodilatatori, senza l'utilizzo di risorse mediche
aggiuntive); nessuna differenza nei 3 gruppi, né alla fine del
primo né del secondo periodo di trattamento (4+20 settimane),
neppure per quanto riguarda: 1) la percentuale di pazienti che
andavano incontro a una riacutizzazione [definita come ≥ 1 giorno
con sintomi respiratori, che richiedevano una prestazione medica non
prevista (visita medica, visita in PS, ricovero, o un trattamento con
cortisonici sistemici o inalatori)]; 2) la percentuale di giorni
liberi da tosse; la percentuale di giorni senza utilizzo dei beta
agonisti; 3) la percentuale di pazienti che dovevano assumere
cortisonici sistemici (Tabella I).
Nell'analisi
“post hoc” (l'ipotesi non aveva quindi preceduto l'analisi)
il 31% dei pazienti in montelukast (4 mg e 8 mg, insieme) e il 24% di
quelli in placebo (differenza significativa) erano liberi da sintomi
durante la seconda metà del primo periodo [Odds Ratio = 1.36
(IC 95% DA 1,01 A 1,81)].
Tabella
1. Esiti primari e secondari al termine del I e del II periodo di
trattamento
Montelukast
4 mg
(n=315) |
Montelukast
8 mg
(n=319) |
Placebo
(n=
318) | |
I
periodo (4 settimane) |
|||
%
di giorni liberi da sintomi |
39 |
39 |
37 |
%
di giorni liberi da bronchiolite |
34 |
34 |
33 |
%
giorni liberi da tosse |
41 |
42 |
40 |
%
di giorni senza utilizzo di beta agonisti |
64 |
66 |
66 |
I
+ II periodo
(4
+ 20 settimane) |
|||
%
di giorni liberi da sintomi |
61 |
61 |
58 |
%
di giorni liberi da bronchiolite |
58 |
58 |
56 |
%
pazienti con riacutizzazione |
31 |
32 |
33 |
%
di pazienti che dovevano assumere cortisonici sistemici |
22 |
19 |
19 |
Infine
nessuna differenza statisticamente significativa è stata
riportata fra i due gruppi che assumevano il montelukast a diversi
dosaggi e il gruppo placebo per quanto riguarda le principali
reazioni avverse.
Quanto
precisa è stata la stima dell'effetto del trattamento?
La
precisione dei risultati ottenuti può essere valutata
esaminando gli Intervalli di Confidenza intorno al valore stimato:
gli autori però riportano questa informazione solo per quanto
riguarda l'evento primario, non per quelli secondari per i quali
viene trascritta solo la media e la Deviazione Standard degli eventi.
I
RISULTATI MI SARANNO DI AIUTO NELLA CURA DEI MIEI PAZIENTI?
Sono
state considerate tutte le possibili conseguenze cliniche di rilievo?
Sì,
la percentuale di giorni liberi da sintomi, quella dell'uso dei
broncodilatatori, la necessità di utilizzare cortisonici e di
utilizzare le risorse sanitarie (ricovero, visita medica non
prevista) rappresentano i più importanti marker del controllo
della malattia. Ci sarebbe piaciuto anche una valutazione della
Qualità della Vita e del giudizio dei genitori sull'efficacia
del trattamento.
Qual
è il bilancio rischio-beneficio e costo- beneficio del
trattamento sperimentale?
Non è
stata fatta un'analisi dei costi, ma per quanto riguarda il
rapporto rischio-beneficio non è favorevole al montelukast,
dato che tutti i principali esiti raggiunti sono risultati non
significativi.
Questi
risultati possono essere applicati alla mia pratica clinica?
Per
rispondere a questa domanda bisogna verificare se i bambini che siamo
soliti visitare per questi problemi avrebbero potuto essere arruolati
nello studio. E osservando la tabelle 1 dell'articolo originale che
definiscono le caratteristiche dei soggetti arruolati la risposta è
sì, bambini simili ne contiamo nel nostro ambulatorio, anche
se i sintomi respiratori che poi essi hanno sviluppato nel follow-up
ci sembrano particolarmente persistenti (presenti in media nel 40%
dei giorni, dopo un mese dal ricovero).
CONCLUSIONI
I
risultati di questo studio dimostrano come il montelukast,
somministrato a due differenti dosaggi (4 mg e 8 mg) non è
efficace nel ridurre i sintomi respiratori post-bronchiolitici in
bambini di 3-24 mesi, né durante un periodo iniziale di 4
settimane, né in quello successivo più prolungato di 20
settimane. Questi esiti negativi sono diversi da quelli raggiunti in
precedenza da un altro trial condotto dallo stesso Bisgaard7,
che in 130 bambini di età 3-36 mesi, ricoverati per
bronchiolite, aveva ottenuto con il montelukast, rispetto al placebo,
un aumento dei giorni liberi da sintomi (22% vs 4%), in un periodo di
4 settimane, successivo all'ospedalizzazione. Lo studio precedente
e quello attuale non sono però esattamente sovrapponibili: il
primo7 non prevedeva l'uso di steroidi, mentre nel
secondo (8) circa il 25% dei pazienti riceveva cortisonici durante la
degenza e poteva assumere steroidi orali durante tutto il periodo di
follow-up. Inoltre in generale i bambini del primo studio7
avevano sintomi respiratori post-bronchiolitici più
persistenti (percentuale di giorni liberi da sintomi durante le prime
due settimane 17% vs 29%). L'analisi post-hoc, eseguita su di un
gruppo di pazienti con sintomi più persistenti (≤ 30% di
giorni liberi da sintomi nelle prime 2 settimane di trattamento),
sembrerebbe mostrare un certo effetto positivo del trattamento
sperimentale, ma non avendo gli investigatori definito questo
sottogruppo prima dell'inizio dello studio, questo risultato deve
essere accolto con cautela e dovrà essere confermato in
futuro.
Infine,
se l'evento primario (la percentuale dei giorni liberi da sintomi)
fornisce una misura della persistenza della malattia, non è
chiaro quanto essa correli poi con la sua gravità.
Bibliografia
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- Bisgaard H, Flores-Nunez A, Goh A, et al. Study of montelukast for the treatment of respiratory symptoms of post-RSV-bronchiolitis in children. Am J Respir Crit Care Med, 2008 Jun 26 [Epub ahead of print].
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