Rivista di formazione e aggiornamento di pediatri e medici operanti sul territorio e in ospedale. Fondata nel 1982, in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri.
M&B Pagine Elettroniche
Il punto su
Il
sistema immune
(Parte
prima)
- 1° parte: la risposta immune
- 2° parte: i recettori per l'antigene e la selezione clonale
- 3° parte: risposte immuni acquisite B e T
- 4° parte: linfociti e tessuto linfoide
- 5° parte: i linfociti T e la regolazione della risposta immune
L'immunologia
è una delle scienze mediche che ha maggiormente progredito
negli ultimi anni.
Ma è
anche il campo nel quale le conoscenze da parte della pediatria
pratica sono più limitate, per il continuo fluire di nuovi
aspetti e di nuovi progressi: i canali d'informazione fra la
cultura scientifica e la componente pratica sono pochi e poco
sfruttati.
Se si
pensa che ogni capitolo della medicina in generale, e
dell'infettivologia in particolare, è ricco di valenze
immunologiche, ci si rende conto della necessità
d'incrementare la diffusione delle conoscenze sulle moderne basi
dell'immunologia, da applicare alle singole malattie.
Sul
primo fascicolo del volume 343 del New England Journal of Medicine (6
luglio 2000) è iniziata la pubblicazione di una serie di
articoli sugli aspetti fondamentali dell'immunologia, per quanto
riguarda la componente umorale (anticorpi), la componente cellulare e
le loro strettissime interazioni, allo scopo di raggiungere
l'obiettivo finale, cioè la protezione dell'organismo
dall'attacco quotidiano del mondo dei microbi.
Nella
rubrica Il punto su…. fra le pagine elettroniche di M&B
compariranno le parti che si prestano maggiormente alla comprensione
dei complessi fenomeni di difesa.
Il
sistema immune è un insieme di cellule e di molecole,
organizzate con speciali ruoli, allo scopo di difendere l'organismo
dalle infezioni.
Fondamentalmente
vi sono due tipi di risposte nei confronti dei microbi:
a) le
risposte innate o naturali rimangono sempre uguali di fronte a
ogni agente infettivo. Le risposte innate sono rappresentate da
cellule e da molecole:
- cellule fagocitarie (neutrofili, monociti e macrofagi), cellule che liberano mediatori pro-infiammatori (basofili, mastcellule ed eosinofili) e cellule natural killer
- i componenti molecolari comprendono il complemento, le proteine della fase acuta e le citochine, fra le quali gli interferoni
b) lerisposte acquisite (adattive) migliorano dopo ripetute
esposizioni allo stesso agente infettivo. Esse interessano le cellule
B e T antigeno-specifiche, che presentano sulla superficie recettori
che si legano all'antigene. Di questo complesso sistema fanno parte
diversi tipi di cellule:
- lecellule presentanti l'antigene, che mostrano l'antigene ai linfociti e collaborano con loro nella risposta all'antigene,
- lecellule B che secernono immunoglobuline, cioè anticorpi antigene-specifici, responsabili della eliminazione dei microrganismi extracellulari.
- lecellule T che aiutano le cellule B a formare l'anticorpo e anche a eradicare i patogeni intracellulari, mediante l'attivazione dei macrofagi e l'uccisione delle cellule infettate dai virus.
Le
risposte innate e acquisite lavorano assieme per l'eliminazione dei
patogeni.
Tutte
queste cellule derivano dalle cellule staminali pluripotenti,
presenti nel fegato fetale e più tardi nel midollo osseo.
Mentre le cellule B maturano entro il midollo osseo, le cellule T
debbono raggiungere il timo per completare il loro sviluppo.
Alle
risposte immuni acquisite partecipano diverse strutture:
- i linfonodi
- la milza
- il tessuto linfatico associato alle mucose (tonsille, adenoidi, placche del Payer, superfici mucose in generale). Diffuse raccolte di cellule linfoidi sono presenti nel polmone e nella lamina propria della parete intestinale, proprio là dove l'organismo viene in contatto con antigeni estranei o attraverso l'aria inspirata o attraverso gli alimenti.
A queste
strutture viene dato il nome di tessuto linfoide secondario.
Perché
avvenga un'infezione è necessario che l'agente patogeno
superi tre barriere:
- la prima barriera che gli si para di fronte è quella della cute e delle superfici mucose, sulle quali enzimi, anticorpi e muco esplicano un'azione antimicrobica, impedendogli di attaccarsi alle cellule della mucosa. Né la superficie cheratinizzata della cute, né le cavità del corpo, ricoperte di muco, rappresentano sedi ideali per la maggior parte dei microrganismi, essi debbono riuscire a superare le strutture dell'ectoderma. Ma anche se il microrganismo riesce a superare questa prima barriera, esso incontra
- le difese innate e
- le risposte immuni acquisite
Il
riconoscimento immune
In linea
generale l'organismo è in grado di rispondere a quasi tutte
le sostanze, che si possano legare ai recettori sia del sistema
immune innato o acquisito.
Le
molecole riconosciute dai recettori dei linfociti B e T sono
genericamente definite come antigeni: questi possono andare da
piccole strutture chimiche a molecole altamente complesse. Sia i
recettori delle cellule T che gli anticorpi, che si trovano sulla
superficie delle cellule B hanno dei siti leganti di solo 600-1.700
A°. Ne consegue che questi recettori riconoscono solo una piccola
parte del complesso antigenico, che viene comunemente chiamata con il
nome di epitopo antigenico. In ultima analisi gli antigeni
complessi sono formati da un mosaico di epitopi diversi.
Gli
antigeni che sono in grado di determinare risposte immuni sono
chiamati antigeni immunogeni. Va detto subito che non tutti
gli antigeni sono naturalmente immunogeni: gli antigeni più
piccoli, non immunogeni, sono chiamati apteni. Essi debbono
essere uniti a molecole immunogeniche più grandi, chiamatetrasportatori, che stimolano una risposta. Il potere
immunogeno in realtà non dipende solo dalle dimensioni, ma
soprattutto dalla capacità di stimolare una risposta T
cellualre. Secondo le conoscenza attuali questa è una
prerogativa delle proteine, che vengono frammentate all'interno delle
cellule presentanti l'antigene in peptidi a loro volta inseriti nelle
molecole HLA per stimolare la risposta T cellulare. Per questo motivo
molte molecole non immunogene, o capaci si stimolare solo una leggera
risposta anticorpale da parte dei linfociti B, diventano forstemente
immunogene se vengono legate ad una proteina (basti pensare ai
polisaccaridi dell'Hib, del meningococco e dello pneumococco).
L'associazione
di un antigene proteico con un adiuvante (una sostanza non specifica)
aumenta la capacità di stimolare una risposta immunitaria e la
sua intensità. La maggior parte dei microrganismi possiede,
fortunatamente per noi, un'attività adiuvante, sotto forma
di molecole immunostimolanti, come i lipopolisaccaridi e il
muramildipeptide.
Risposte
immuni innate: componenti cellulari delle risposte innate
Il
sistema immune innato consiste di tutte le difese immuni, che non
sono dotate di memoria immunologica, tanto è vero che è
caratteristico delle risposte innate di rimane invariate anche quando
lo stesso antigene sia incontrato più volte. Nella storia
dell'evoluzione le risposte innate sono comparse più
precocemente delle difese acquisite. E non si deve credere che i loro
difetti siano di scarsa importanza per l'organismo, perché
per esempio la malattia granulomatosa cronica (nella quale c'è
un difetto dell'uccisione del microrganismo fagocitato) può
essere mortale.
I
macrofagi possono riconoscere le molecole “self” dalle molecole
“estranee”. Sia i macrofagi che i neutrofili hanno recettori per
anticorpi e complemento, in modo tale che gli anticorpi che ricoprono
i microrganismi, il complemento o ambedue aumentano la fagocitosi.
D'altra
parte i fagociti allontanano le cellule morte o moribonde
dall'organismo.
Un
elemento chiave dell'immunità innata è rappresentato
dalle cellule dendritiche. Le cellule di questo tipo, che
comprendono le cellule di Langherans della cute, fanno penetrare gli
antigeni all'interno di continuo, anche quando sono in stato di
riposo. Esse possono essere attivate in modo da presentarsi come
cellule presentarsi l'antigene, quando i recettori sulla loro
superficie riconoscono un assetto molecolare, associato a
patogenicità, sulla superficie del microrganismo. Attivano le
cellule dendritiche anche i segnali endogeni di pericolo, come la
liberazione di interferon-a dalle cellule infettate con virus o un
aumento delle proteine dello shock-calore, che originano dalla morte
delle cellule necrotiche.
L'attivazione
della cellula dendritica determina l'espressione di molecole
costimolatrici B7 (conosciute anche come CD80 e CD86). Le molecole
costimolatrici sono molecole che forniscono i segnali necessari
per l'attivazione dei linfociti, oltre quelli forniti dal recettore
per gli antigeni. Le cellule dendritiche attivate inoltre migrano al
linfonodo regionale, dove esse presentano l'antigene alle cellule
T. L'antigene è processato all'interno della cellula in
piccoli peptidi, per mezzo della frammentazione proteolitica, prima
di essere presentato dalle molecole del complesso maggiore di
istocompatibilità (MHC) sulla superficie delle cellule
dendritiche.
Ci
sono due classi di molecole MHC, la classe I e la classe II. Ci
sono tre tipi principali di molecole di classe I (HLA-A, B e C) e tre
tipi principali di molecole di classe II (HLA-DP, DQ e DR). Le
molecole di classe II presentano i peptidi ai recettori delle cellule
T sulla superficie delle cellule T helper. Le cellule dendritiche
sono particolarmente efficienti nell'iniziare le risposte immuni
(priming) per le quali la memoria immunologica non sia stata
ancora attivata.
A
differenza dei macrofagi e dei neutrofili, gli eosinofili
hanno una scarsa attività fagocitaria e, quando attivati,
probabilmente uccidono i parassiti, rilasciando proteine cationiche e
metaboliti ossidativi nei liquidi extracellulari. Essi inoltre
secernono leucotrieni, prostaglandine e varie citochine.
Ibasofili e le mastzellen hanno caratteristiche
funzionali simili gli uni alle altre: ambedue posseggono recettori ad
alta affinità per le IgE, per cui vengono coperti da anticorpi
della classe IgE. Queste cellule sono importanti nelle atopie, come
la dermatite atopica, la febbre da fieno e l'asma, nelle quali
l'allergene si lega al recettore delle IgE e insieme al recettore
per le IgE sul basofilo. Questo legame induce la cellula a secernere
mediatori dell'infiammazione, come l'istamina, le prostaglandine
e i leucotrieni.
Lecellule natural killer distruggono le cellule infettate e le
cellule maligne. Esse riconoscono i loro obbiettivi in due modi
diversi:
-come
molte altre cellule posseggono recettori Fc che legano le IgG. Questi
recettori legano la cellula natural killer alle cellule bersaglio,
coperte da IgG, che esse uccidono con un processo chiamato di
tossicità cellulare anticorpo-dipendente.
-il
secondo sistema di riconoscimento, caratteristico delle cellule
natural killer risiede nei recettori attivanti le cellule NK e
nei recettori inibenti queste stesse cellule. I recettori
attivanti riconoscono molte molecole presenti sulla superficie delle
cellule nucleate, mentre i recettori inibenti riconoscono le molecole
casse I dell'MHC, che sono usualmente presenti su tutte le cellule
nucleate dell'organismo. Se sono impegnati i recettori attivanti,
viene innescata un'istruzione “killer” alla cellula NK, ma
questo segnale è di norma superato dal segnale del recettore
d'inibizione che riconosce le molecole di casse I dell'MHC.
Sebbene
tutte le cellule nucleate normalmente esprimano molecole di Classe I
dell'MHC sulla loro superficie, a volte esse perdono questa
capacità. Questa perdita può avvenire come risultato
dell'invasione da parte di un agente infettivo o per una
trasformazione maligna. La mancanza sulla loro superficie delle
molecole della classe I dell'MHC non attiva il segnale inibitorio
del recettore killer-inibitorio e la cellula NK uccide la cellula
bersaglio anormale, inserendo una molecola di perforina, sulla
membrana della cellula bersaglio e iniettando al suo interno enzimi
citotossici.
Il ruolo
degli eritrociti e delle piastrine nelle risposte
immuni è stata spesso troppo considerato; essi hanno tuttavia
recettori per il complemento e possono giocare una parte importante
nella clearance dei complessi immuni.
Componenti
solubili delle difese innate
Spesso le
difese innate interessano il complemento, le proteine della fase
acuta e le citochine.
L'attivazione
del complemento può seguire tre vie:
- la viaclassica, per attivazione dei complessi antigene-anticorpo
- la viaalternativa per attivazione da parte della parete delle cellule microbiche
- la via della lecitina, per interazione dei carboidrati microbici con la proteina legante il mannosio presente nel plasma
Indipendentemente
dalla via di attivazione, l'obiettivo è la generazione di
numerose sostanze attive immunologicamente. Per esempio un frammento
della molecole del componente C3 del complemento, la molecola C3b,
viene depositata sulla superficie del microrganismi: questo fenomeno
aumenta la fagocitosi del microbo, perché le cellule
fagocitiche hanno recettori di superficie per il C3b. I frammenti del
complemento C3a, C4a e C5a determinano la liberazione di mediatori
dell'infiammazione dalle mastcellen. Il C5a d'altra parte agisce
come una potente chemioattrazione per i neutrofili. I componente del
complemento C5b, C6, C7, C8 e C9 formano un complesso che si attacca
alle membrane, le perfora e porta alla morte della cellula bersaglio.
Le
molecole, complessivamente chiamate proteine della fase acuta,
aumentano la resistenza all'infezione e promuovono la riparazione
dei tessuti danneggiati (Vedi Medico e Bambino, pagine elettroniche),
Lecitochine costituiscono un altro gruppo di mediatori solubili.
Esse agiscono come messaggeri sia all'interno del sistema immune
che fra il sistema immune e altri sistemi dell'organismo, in modo
da formare una rete integrata, fortemente interessata nella
regolazione delle risposte immuni. Molte cellule posseggono un
recettore per le citochine. Spesso la distinzione fra citochine e
recettori delle citochine è resa difficile dal fatto che
esistono forme solubili dei recettori delle citochine, mentre alcune
citochine sono ancorate alla membrana cellulare.
Oltre ad
agire come messaggeri, alcune citochine hanno un diretto ruolo nella
difesa. Per esempio gli interferoni che sono liberati dalle cellule
infettate da un virus, determinano uno stato di resistenza verso i
virus nelle cellule vicine. Le citochine e i loro antagonisti sono
usate spesso come agenti terapeutici.
La
risposta dell'infiammazione acuta
L'infezione
con un patogeno provoca una risposta infiammatoria, durante la quale
cellule e molecole del sistema immune accorrono verso la sede della
lesione. Complemento, mastcellen e altri componenti l'immunità
naturale concorrono a determinare una contrazione della muscolatura
liscia (leucotrieni) e ad aumentare la permeabilità vascolare
locale.
Le
sostanze liberate dal patogeno e dai tessuti danneggiati aumentano
l'espressione delle molecole di adesione sull'endotelio
vascolare. La L-selectina sulla superficie dei neutrofili
riconosce le strutture dei carboidrati, come il sialico-Lewis,
presenti nelle molecole di adesione dei vasi. I neutrofili che
ruzzolano lungo la parete vasale si fermano quando avvengono queste
interazioni e si attivavano. I neutrofili perdono a questo punto la
L-selectina dalla loro superficie e la rimpiazzano con altre molecole
di adesione, come le integrine. Queste integrine si legano con
la molecola di E-selectina, che compare sulla parete dei vasi
sanguigni, sotto l'influenza dei mediatori dell'infiammazione,
come i lipopolisaccaridi batterici, la citochina IL-1 e il tumor
necrosis factor a.
I
componenti del complemento, le prostaglandine, i leucotrieni e altri
mediatori dell'infiammazione contribuiscono d'altra parte al
reclutamento delle cellule infiammatorie, come anche un altro gruppo
di citochine chemiotattiche, detto chemochine.
I
neutrofili attivati passano attraverso la parete dei vasi e si
accumulano nella sede dell'infezione, dopo fagocitano i microbi,
ricoperti di C3.
Sono
state descritte molte situazioni di deficienze di adesione
leucocitaria dovute a mutazioni nei geni che codificano per le
molecole di adesione.
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