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Il rischio di una grave reazione ai farmaci (CADR) va da 1 a 1.000 a 1 a 10.000 casi trattati, dipendendo dal tipo di reazione e dal farmaco in causa. Come capita per molte evenienze in pediatria, il precoce riconoscimento e la pronta cessazione della somministrazione del farmaco, possono ridurre la mortalità.

Le più gravi CADR comprendono:

La Tabella 1 riporta in sintesi i caratteri distintivi della DHS, SJS e TEN.

La DHS si verifica dopo 1-6 settimane dall'inizio della somministrazione del farmaco. La presentazione iniziale può assomigliare a una reazione siero-simile; tuttavia le artralgie sono raramente presenti nei pazienti con DHS. L'eruzione cutanea nelle DSH spesso progredisce da un eritema maculare, che inizia al volto, alla parte superiore del tronco e alle estremità superiori, a esantema papulare rosso scuro e confluente, pruriginoso, che spesso desquama. L'edema è la firma del DHS, specialmente a distribuzione facciale. La confluenza che si nota nella DHS è in contrasto con le aree più distinte e localizzate dell'eruzione vista nelle reazioni cutanee siero-simili. L'interessamento viscerale nella DHS include i reni, il fegato, il cuore, i polmoni, la tiroide e il cervello. L'epatite si riscontra nella metà dei casi. In contrasto con la sindrome di SJ e con la necrolisi tossica epidermica, la DHS si associa più spesso con i farmaci anticonvulsivanti aromatici, inclusa la fenitoina, la cabamazepina, il fenobarbital e gli antibiotici come la minociclina e il sulfametossazolo.

Esistono delle discussioni sulla relazione fra eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson (SJ) e necrolisi tossica epidermica. In questa trattazione l'eritema multiforme viene distinto dalle due altre malattie.

Non è chiaro se l'eritema multiforme sia dovuto ai farmaci, ma conviene parlarne perché spesso esso viene confuso con l'orticaria e con l'eruzione fissa da farmaci. L'eritema multiforme si manifesta in un arco di tempo di 12-24 ore ed è usualmente autolimitante e benigno. In circa la metà dei casi l'eruzione è preceduta da una lieve fase prodromica che assomiglia a un'infezione delle vie aeree superiori. La lesione è simmetrica sulle estremità, a forma di bersaglio, con 3 differenti zone di colore e un vescica al centro, chiaramente demarcata dalla cute circostante (vedi Figura 1).

L'interessamento delle mucose è generalmente limitato alla mucosa orale. L'eritema multiforme è stato spesso associato a Herpes simplex e a Mycoplasma pneumoniae. La letteratura riporta un'associazione con i farmaci da 0 al 10%.

Le manifestazioni della sindrome di Stevens-Johnson (SJ) si verificano in 2 sedi mucose con interessamento della congiuntiva e diffusione delle lesioni cutanee, che assumono un aspetto a bersaglio o di macule eritematose. La fase prodromica dell'eruzione è più intensa di quella che si vede nell'eritema multiforme e include febbre, artralgia, stato di malessere, cefalea, vomito, diarrea e mialgia. Le lesioni quasi sempre interessano gli occhi, usualmente la bocca e occasionalmente le vie aeree superiori, il tratto gastro-intestinale, il miocardio e/o i reni (vediFigura 2). La malattia si associa ai farmaci al 50%; è comune nei bambini; nel 90% dei casi si tratta di anticonvulsivanti, di penicillina e sulfamidici. Un precoce riconoscimento e una precoce sospensione dei farmaci si accompagna a una letalità dell'11% contro il 27% di una sospensione tardiva.

Nella necrolisi tossica epidermica (TEN) è presente un'eruzione morbilliforme, poco dopo la somministrazione del farmaco, che si accompagna a vaste aree eritematose e dolenti della cute. I sintomi rapidamente progrediscono verso la vescicola e l'esfoliazione dell'epidermide, che è caratterizzata da aree fortemente eritematose con necrosi epiteliale e distacco dell'epidermide, che porta alla formazione di derma nudo (vediFigura 3). Nella TEN c'è un interessamento della superficie cutanea > al 30%. Il segno di Nikolsky (distacco dell'epidermide in seguito alla pressione laterale, eseguita con un dito) è indicativo della TEN. E' frequente un'estesa erosione mucosa. I sintomi prodromici sono spesso gravi: nausea, vomito, angina, febbre elevata, stato di malessere e cute dolente.

La morbilità e la letalità sono elevate (25-50%), usualmente per squilibri elettrolitici e per infezioni batteriche secondarie. Oltre il 90% delle TEN in adulti sono associate all'uso di farmaci. Sebbene anche nei bambini la maggioranza dei casi di TEN sia collegata all'uso di un farmaco, oltre la metà dei casi in uno studio non è risultata associata a una causa specifica.

I fattori di rischio nelle eruzioni cutanee dei bambini possono essere suddivisi in:

I farmaci sono stati associati grossolanamente con le reazioni cutanee in proporzione al loro uso. Sia gli antibiotici che le infezioni sono spesso associate alle CADR. Inoltre i farmaci anticonvulsivanti (fenitoina, fenobarbital) sono essere farmaci implicati nelle reazioni pediatriche.

I fattori di rischio del paziente includono le infezioni e la possibilità di una variazione genetica, che porta a un alterato metabolismo del farmaco, con conseguenze immunologiche. Sebbene si sappia poco sul meccanismo specifico, i bambini con genitori che hanno una vera allergia ai farmaci hanno un rischio relativo superiore di 15 volte per reazioni allergiche allo stesso farmaco.

Il riconoscimento precoce della lesione cutanea e la determinazione della gravità sono i punti essenziali per stabilire il trattamento iniziale e la prevenzione della progressione delle lesioni.

Di grandissimo interesse è la raccolta precisa dell'anamnesi (vedi Tabella 2) per identificare la causa della CADR. Se il tipo di reazione è facilmente riconoscibile, è bene si faccia riferimento a quanto già detto nelle varie tabelle. L'individuazione del medicamento può rendersi difficile quando il paziente prende molti farmaci contemporaneamente. La determinazione del farmaco in causa si deve basare sulle associazioni pubblicate. Se è necessario un ulteriore accertamento, in particolar modo nelle forme gravi e persistenti, può essere utile consultare un dermatologo pediatra e un allergologo per eventuali altri accertamenti. Il caso poi va notificato al Servizio di Farmacovigilanza della ASL.

Il trattamento della reazione in questi pazienti è diverso a seconda della gravità della reazione. La Tabella 3 fornisce suggerimenti per il trattamento delle reazioni lievi e gravi. La diagnosi di CARD in ogni paziente deve essere considerata provvisoria a meno che non sia fatta successivamente una nuova somministrazione.

Circa il 10% dei bambini che prendono antibiotici possono sviluppare una reazione cutanea. La maggior parte di queste reazioni non sono reazioni allergiche e possono non ricomparire quando si fa una prova successiva con il farmaco.

Nel caso delle reazioni gravi ai farmaci, il pronto riconoscimento e la sospensione della somministrazione del farmaco attenuano la gravità della reazione. Stabilire una sicura relazione fra farmaco e reazione grave è spesso difficile. La raccolta dell'anamnesi familiare personale, l'aspetto della lesione e lo stato attuale delle conoscenze epidemiologiche sono necessarie per una tempestiva diagnosi e per le raccomandazioni (vedi Tabella 4).