La talidomide (T) è conosciuta come uno dei farmaci più infamanti del 20° secolo. Tutti ricordano che quando essa venne introdotta in Europa nel 1957 si manifestarono gravi difetti fisici (braccia corte (focomelia), braccia assenti (amelia), ipoplasticità o assenza delle ossa, Anomalie dell'orecchio esterno, paralisi del faciale, anomalie degli occhi e difetti congeniti del cuore) in circa 10.000 lattanti, che erano stati esposti in utero alla T. Per questo la T è stata ritirata dal mencato mondiale.

Ricerche successive hanno portato all'introduzione della T, da parte della Food and Drug Administration americana, limitatamente al trattamento della lebbra, nel 1998. La prescrizione del farmaco è stata d'altra parte soggetta e rigide regole, fra le quali il consenso informato, le prove di gravidanza e altre speciali richieste. Recenti ricerche cliniche suggeriscono un ulteriore uso potenziale della T come trattamento aggiuntivo in numerose condizioni mediche, incluse le complicazioni delle malattie infettive, la malattie autoimmuni e della pelle, molti tipi di cancro e sindromui associate, come la cachessia cancerosa. La T ha inoltre molti effetti benefici sintomatici sull'appetito, sulla nausea, sull'insonnia e sul dolore. Alcuni di questi effetti hanno un valore significativo per pazienti in cure palliative, per i quali ovviamente non sono da prendere in considerazione gli effetti teratogeni.

La T è un agente immunomodulante in una varietà di forme patologiche: l'eritema nodoso della lebbra, la malattia trapianto versus ospite, gliomi, mieloma multiplo, artrite reumatoide, tubercolosi, malattia infiammatoria cronica dell'intestino, malattia di Behcet, sarcoidosi, ulcere aftose, cachessia legata all'AIDS e al cancro.

L'azione della T sarebbe in relazione alla soppressione della sintesi di tumor necrosis factor-a (TNFa), sulle interleuchine e sull'interferon-g, down regulation delle molecole di adesione, interessate nella migrazione dei leucociti e cambiamento del rapporto dei linfociti CD4+ (cellule T helper) a linfociti CD8+ (cellule T citotossiche).

La somministrazione di T inibisce la chemiotassi dei neutrofili.

La T somministrata per os inibisce anche l'angiogenesi, indotta dal fattore di crescita fibroblastica basale.

La T ha un lieve effetto ipnotico, ansiolitico e anti-emetico.

La T da un lato può indurre una neuropatia periferica e dall'altro può alleviare i segni e i sintomi della neurite nella lebbra. La neuropatia d'altra parte rappresenta, come vedremo, il più comune effetto contrario della T.

La T ha proprietà anti-angiogenetiche, per cui essa risulta biologicamente attiva in alcuni tumori: melanoma metastatico, cancro del rene, delle ovaie e del seno.

Una serie di osservazioni controllate ha dimostrato che la T è efficace nel controllare l'eritema nodoso in corso di lebbra. E' stato osservato che la T fornisce un miglior controllo sintomatico e ha meno effetti collaterali dei corticosteroidi. E' stato notato anche un ottimo effetto sulla febbre.

TNFa, IL-1 e IL-6 sono 3 citochine infiammatorie che attivano indipendentemente l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene e agiscono sinergicamente quando usate in combinazione. L'efficacia della T sull'eritema nodoso in corso di lebbra è probabilmente da attribuire alla sua inibizione del TNFa, con successivo miglioramento dell'infiammazione. Oltre ai suoi effetti sui meccanismi cellulari immuni, la T ha anche un effetto sull'immunità umorale. Essa inibisce in modo significativo la formazione di anticorpi della classe IgM; è inoltre probabile che essa riduca la concentrazione dei complessi antigene-anticorpo, che contribuiscono alla genesi dei fenomeni vasculitici e dei noduli sottocutanei dolorosi.

La T è risultata molto efficace nelle malattie muco-cutanee, come le ulcere aftose che avvengono di frequente nei pazienti con infezione da HIV e con malattie di Behcet.

In particolare nella malattia di Behcet la T, al dosaggio di 100 mg al giorno, si è dimostrata capace di guarire la maggior parte delle nuove lesioni, entro una settimana. In un precedente lavoro era stata dimostrata l'efficacia della T in associazione con la colchicina sulle stese manifestazioni.

Le citochine proinfiammatorie TNFa, IL-1 e IL-6 giocano un ruolo importante nella patogenesi della sindrome cachessia-anoressia. Pazienti con infezione da HIV e pazienti con infezione da HIV e TBC, con gravi perdite di peso, mostrano un evidente guadagno in peso dopo la somministrazione di T.

La T riduce la GVHD in modo significativo, ma non la sopprime completamente. La T è stata usata con un certo successo nel trattamento della GVHD cronica; non esiste tuttavia in letteratura un completo accordo su questo punto, perché alcuni hanno notato un miglior esito della GVHD nei soggetti che ricevevano il placebo in confronto a quelli che ricevevano T.

Il TNFa, gioca un ruolo chiave nella patogenesi dell'artrite reumatoide. L'uso della T non è apparso migliorare il decorso della malattia.

La T è stata usata, spesso con successo, nel trattamento dell'insonnia, della cachessia e nella nausea cronica da cancro, nella febbre neoplastica e nella sudorazione profusa e infine nel dolore.

 Il largo uso, fatto negli anni 50-60, ha permesso di conoscere bene floi effetti avversi, legati alla somministrazione di talidomide.

Gli effetti teratogeni della T sono specie-dipendente, per questo essi non vennero inizialmente riscontrati negli animali. Mentre nei ratti, nei topi e negli embrioni di pollo essa difficilmente induce manifestazioni teratogenetiche, nel coniglio la teratogensi è facilmente dimostrabile.

Tabella - Effetti avversi della talidomide

Nell'uomo la teratogenesi della T venne messa per la prima volta in evidenza negli anni 1961-2 (McBride WG, Lancet II, 1358, 1961; Lenz W, Lancet I,45, 1962). La maggiore suscettibilità per il feto risultò evidente quando la T venne somministrata fra il 13° e il 15° giorno dall'ultimo giorno dell'ultima mestruazione: è stato visto che basta anche una singola dose di 50 mg.