Rivista di formazione e aggiornamento di pediatri e medici operanti sul territorio e in ospedale. Fondata nel 1982, in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri.
Febbraio 2000 - Volume III - numero 2
M&B Pagine Elettroniche
Appunti di Terapia
Le
nuove cure dell'ininfluenza
Dipartimento
di Pediatria, Università di Firenze
A riprova
dell'importanza che due nuovi farmaci, zanamivir (Z) e oseltamivir
(O) hanno assunto nella cura dell'influenza, è comparso
sull'MMWR un fascicolo intero dedicato al loro impiego (MMWR
1999, 48:RR 14).
Nonostante
l'efficacia da essi dimostrata, il modo principale per prevenire
l'influenza e le sue gravi complicanze, rimane la vaccinazione, per
cui i nuovi farmaci antivirali vanno considerati come un
importante aggiunta al vaccino, senza pretendere di essere un
sostituto del vaccino.
Va
ricordato inoltre che Z (entrato in commercio in Italia l'8
novembre 1999,con il nome di Ralenza,al prezzo di lire 54.000 per 5
rotadisk, ognuno dei quali serve per le 4 somministrazioni
giornaliere; è stato inserito dalla CUF in fascia C, cioè
a totale carico del consumatore) e O non sono i soli farmaci
antinfluenzali, ma che essi si aggiungono alla vecchia amantadina
(1966), in commercio in Italia e alla più recente rimantadina
(1993), non ancora entrata in commercio nel nostro Paese. Amantadina
e rimantadina, utili sia nella profilassi che nella terapia, sono
efficaci solo contro i virus dell'influenza A e non sui virus B.
Lo Z
(M&B pagine elettroniche, Appunti di terapia marzo 1999)e
l'O (M&B pagine elettroniche, Avanzi novembre 1999) sono
membri di una nuova classe di agenti antivirali, che selettivamente
inibiscono la neuraminidasi sia dei virus dell'influenza A che
dell'influenza B. La neuraminidasi rompe i residui di acidi sialico
dalla componente in carboidrati della superficie delle cellule
infettate, in modo tale da permettere la liberazione dei virus che si
sono formati all'interno delle cellule invase. Gli inibitori della
neuraminidasi sono analoghi all'acido sialico, per cui essi
bloccano il sito attivo della neuraminidasi e lasciano integro
l'acido sialico sulla superficie delle cellule ospiti e sul
rivestimento del virus dell'influenza. Ne consegue che
l'emagglutinina del virus si lega all'acido sialico integro, per
cui si verifica un'aggregazione virale sulla superficie della
cellula ospite, con riduzione della quantità di virus liberata
e quindi a disposizione per l'invasione di altre cellule.
Trattamento
Lo Z è
stato approvato in USA per il trattamento delle malattie acute non
complicate, causate dal virus dell'influenza, sia negli adulti che
negli adolescenti che abbiano un'età superiore ai 12 anni e
che siano sintomatici da non più di 10 giorni. Lo Z non può
quindi essere considerato, almeno per ora, un farmaco di uso
pediatrico in senso stretto.
Anche l'O
è stato approvato in USA per il trattamento delle malattie
acute non complicate, negli adulti con età superiore ai 18
anni, che siano sintomatici da più di due giorni: ne deriva
che l'O non è indicato per i soggetti in età
inferiore ai 18 anni.
Quando
somministrati entro due giorni di malattia in soggetti, peraltro
sani, sia lo Z che l'O possono ridurre di circa 1 giorno la durata
dei sintomi da moderati a gravi dell'influenza non complicata. I
dati a disposizione sono quasi tutti concentrati nella cura
dell'influenza A, tuttavia studi in vitro hanno dimostrato che
ambedue sono attivi anche nella cura delle infezioni da influenza B.
Né
lo Z né l'O si sono dimostrati efficaci nel prevenire le
gravi complicazioni. Legate all'influenza, come la polmonite
batterica o virale, o le esacerbazioni delle malattie croniche.
Il
Servizio sanitario del Regno Unito ha escluso sia lo Z che l'O
dalla prescrizione gratuita per la mancanza di effetto dei due
farmaci sulle complicazioni legate all'infezione influenzale.
Analoga situazione per l'Italia, dove, secondo l'Informatore
farmaceutico (supplemento dicembre 1999) il farmaco è posto in
fascia C.
Non vi
sono d'altra parte a disposizione dati riguardanti la sicurezza e
l'efficacia in donne in stato di gravidanza.
Profilassi
Lo Z e
l'O non stati approvati per uso profilattico. Tuttavia vi sono già
in letteratura indicazioni che lo Z e l'O sono efficaci nel
prevenire l'influenza, rispettivamente nell'84 e nell'82% dei
casi. Viene ribadito che la vaccinazione rimane la migliore
profilassi per l'influenza.
L'uso
Per lo Z
la dose raccomandata in persone in età uguale o superiore ai
12 anni è di due inalazioni (due inalazioni da 5 mg ciascuna)
due volte al giorno (a distanza di 12 ore) per 5 giorni. Lo Z viene
presentato in polvere secca, somministrabile per via orale, usando un
apparecchio di plastica (Diskaler), incluso nella confezione: la
somministrazione del farmaco richiede l'inserimento del farmaco
nell'apparecchio di plastica ogni giorno. Lo Z è contenuto
in un disco (rotadisk) che serve per 4 somministrazioni, ognuna
formata da una mescolanza di 5 mg di Z e 20 mg di lattosio. Non
esistono limitazioni per i pazienti che abbiano una creatina
clearance inferiore a 30 mL/min.
Per l'O
la dose raccomandata in persone di età uguale o superiore ai
n18 anni è di 75 mg due volte al giorno per 5 giorni. Viene
raccomandata una riduzione della dose in persone con insufficienza
renale cronica, con creatinina clearance inferiore a 30 mL/min. L'O
è disponibile in capsule da 75 mg ciascuna.
Farmacocinetica
In
volontari sani è stato osservato che dal 7 al 21% della dose
inalata di Z raggiunge i polmoni, mentre dal 70 all'80% viene
depositato in faringe. Dal 4 al 17% della quantità totale
inalata per bocca viene assorbita: la metà vita della quantità
assorbita è di 2,5-5,1 ora. Lo Z viene eliminato immodificato
nelle urine. Il farmaco non assorbito viene eliminato con le feci.
Circa
l'80% dell'O, somministrato per bocca viene assorbito; esso viene
metabolizzato principalmente dalle esterasi epatiche a oseltamivir
carbossilato (GS4071) l'inibitore attivo della neuraminidasi. Il
GS4071 ha un'emivita di 6-10 ore; esso è escreto nelle
orine, insieme all'O non metabolizzato, sia per filtrazione
glomerulare che per secrezione tubulare.
La
farmacocinetica dello Z e dell'O non è stata studiata in
pazienti con insufficienza epatica.
Effetti
collaterali e reazioni avverse
Con lo Z
l'incidenza degli effetti collaterali è uguale a quella
presente nei soggetti che avevano ricevuto placebo. I più
comuni, presenti nel 5% dei soggetti trattati, sono: diarrea, nausea,
sinusite, sintomi e segni nasali, bronchite, tosse4, cefalea,
capogiri, infezioni dell'orecchio, del naso e del faringe. Viene
consigliata cautela nella somministrazione a soggetti con malattia
respiratoria cronica; nei soggetti con asma da lieve a moderata, si
può verificare talvolta broncospasmo.
La nausea
(10%) e il vomito (9%) sono fenomeni riportati più spesso nei
soggetti trattati con O che nei controlli trattati con placebo.
Questi sintomi sono meno frequenti quando l'O viene assunto con i
cibi.
Interazioni
con altri farmaci
Lo Z non
ha dimostrato interazioni con altri farmaci: in particolare esso non
interferisce con l'attività degli isoenzimi del citocromo
P450 nei microsomi epatici. Inoltre lo Z non disturba la
risposta immunologica al vaccino dell'influenza.
Poiché
l'O viene eliminato per filtrazione glomerulare e secrezione
tubulare, attraverso la via anionica, esiste la possibilità
che esso interagisca con altre sostanze escrete attraverso questa
via. In particolare il probenecid (una sostanza usata per innalzare i
livelli ematici di penicillina inibendone l'eliminazione) aumenta
del 50%-due volte i livelli ematici di GS4071. Sia l'O che il
GS4071 non sono substrati per gli isoenzimi del citocrono P 450.
La
resistenza dei virus dell'influenza
In vitro,
sia lo Z che l'O possono indurre resistenza, dopo numerosi
passaggi, per i virus dell'influenza A e B. va ricordato che la
resistenza all'amantadina (A) e alla rimantadina (R) inizia dopo
pochi passaggi. Lo sviluppo di resistenza allo Z e allo O durante il
trattamento in vivo è stato identificato, ma non sembra essere
frequente. Tuttavia è necessaria una sorveglianza accurata a
questo proposito dopo l'entrata in commercio dei due farmaci.
Confronto
con altri agenti antivirali
Non è
stato fino a oggi approntato alcuno studio per confrontare i 4
farmaci antinfluenzali. Tutti e 4 hanno un effetto simile nella
riduzione della durata della malattia e tutti e 4 non diminuiscono le
complicazioni gravi dell'influenza (polmonite e ospedalizzazione).
Tabella
– Confronto dei farmaci contro l'influenza
Amantadina | Rimantadina | Zanamivir | Oseltamivir | |
Tipi
di virus dell'influenza | A | A | A e B | A e B |
Via
di somministrazione | Orale | Orale | Inalazione
orale | Orale |
Età
approvata per il
trattamento | = o >
1 anno | = o >
14 anni | = o >
12 anni | = o >
18 anni |
Età
approvata per la
profilassi | = o >
1 anno | = o >
1 anno | Non
approvato per la profilassi | Non
approvato per la profilassi |
Sia il
prezzo che gli effetti collaterali dello Z e dell'O differiscono da
quelli dell'A e della R. Con l'A sono risultati frequenti gli
effetti sul sistema nervoso centrale (convulsioni e altro),
conseguenze non ancora ben valutate per la R. Invece con lo Z e l'O
gli effetti collaterali a carico del sistema nervoso centrale sono
riportati di rado. In pazienti con asma o con malattia polmonare
croniche l'uso dello Z può accompagnarsi a una riduzione del
FEV1 o del picco della velocità di flusso espiratorio. L'O
d'altra parte è stato associato a nausea e vomito. La dose
di A, R e O va ridotta in soggetti con insufficienza renale cronica.
Infine, e
non è problema di poco contro, lo Z e l'O sono più
costose della R, che è a sua volta più costosa dell'A.
Conclusioni
Lo Z e
l'O sono nuove farmaci nel trattamento dell'influenza. Essi, come
l'A e la R, sono un'aggiunta al vaccino e non debbono essere
considerati un sostituto del vaccino. Quindi l'immunoprofilassi
con vaccini, preparati, con virus inattivati rimane il mezzo
principale per ridurre la morbilità e la letalità per
influenza.
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