Rivista di formazione e aggiornamento di pediatri e medici operanti sul territorio e in ospedale. Fondata nel 1982, in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri.
Gennaio 2008 - Volume XI - numero 1
M&B Pagine Elettroniche
Pediatria per l'ospedale
Fisiopatologia
della vitamina D (terza parte)
Membro
della Commissione Nazionale Vaccini
Indirizzo
per corrispondenza: bartolozzi@unifi.it
Gli
anni passano e le conoscenze sulla vitamina D e sulle sue infinite
attività aumentano di continuo. Il rachitismo vitamina
D-deficiente è solo la più appariscente delle
manifestazioni: oggi sappiamo che la deficienza di vitamina D
nell'adulto può precipitare o aggravare l'osteopenia e
l'osteoporosi, tanto da aumentare il rischio di fratture. Ma i
rapporti fra vitamina D e difese anti-infettive occupano ormai un
spazio notevole nella letteratura medica e pediatrica in senso
stretto. Holick MF. ha rivisto del tutto di recente le conseguenze
della mancanza di vitamina D in un Medical progress (Holick MF.
Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007, 357:266-81).
Rivediamo insieme con lui, gli aspetti nuovi di questa vitamina
essenziale.
A chi
interessasse questo argomento, ricordo che il fascicolo di dicembre
2007 de Le Scienze (in italiano) e il fascicolo di dicembre di
Scientific American (in lingua inglese) contengono un
bellissimo articolo (John H. White e Luz E. Tavera-Mendoza. La
Vitamina del sole. Le
Scienze, dicembre 2007, n.472), nel quale sono ripresi molti
punti presentati nella precedente trattazione.
Cause
di mancanza di vitamina D
Le cause
di mancanza di vitamina D sono numerose: esse vanno dalla ridotta
sintesi a livello della cute e dallo scarso assorbimento della
vitamina D alle alterazioni metaboliche ereditarie e alla ridotta
capacità di risposta alla vitamina D. Nella tabella 2 sono
riportate le cause e gli effetti della deficienza di vitamina D.
Tabella
2. Cause della mancanza di vitamina D
Causa |
Effetto |
Ridotta
sintesi cutanea
-uso
di creme protettive: assorbimento dei raggi ultravioletti (UVB)
-pigmento
cutaneo: assorbimento dei raggi UVB da parte della melanina
-vecchiaia:
riduzione del 7-diidrossicolesterolo nella cute
-stagione,
latitudine e ore del giorno: il numero dei fotoni che raggiungono
la terra, dipende dall'angolo zenit del sole: più è
obliquo l'angolo e meno fotoni UBV raggiungono la terra
-pazienti
con trapianti di cute per ustioni: marcata riduzione di
7-diidrocolesterolo nella cute |
-ridotta
sintesi di vitamina D3: crema solare 8 riduzione del 92,5%; crema
solare 15 del 99%
-riduzione
della sintesi di vitamina D3 anche del 99%
-riduzione
della sintesi di vitamina D3 di circa il 75% a 70 anni di età
-a
35° di latitudine nord, viene sintetizzata poca o nessuna
vitamina D3 da novembre a febbraio
-è
diminuita la quantità di vitamina D3 prodotta dalla cute |
Ridotta
biodisponibilità
-malassorbimento:
ridotto assorbimento di grassi, come nella fibrosi cistica, nella
malattia celiaca, nel morbo di Whipple, nella malattia di Crohn,
nelle anastomosi chirurgiche, con i medicamenti che riducono
l'assorbimento del colesterolo, e altre cause
-obesità:
sequestrazione della vitamina D nel grasso dell'organismo |
-modifica
la capacità di assorbire la vitamina D
-modifica
la disponibilità di vitamina D |
Aumentato
catabolismo
-anticonvulsivanti,
glicorticoidi, HAART per il trattamento dell'AIDS, farmaci
antirigetto |
-attivano
il metabolismo della 25-idrossivitamina D e
dell'1,25-diidrossivitamina D con la trasformazione in acido
calcitroico, inattivo |
Allattamento
al seno
-scarso
contenuto di vitamina D nel latte di donna |
-aumentato
rischio di mancanza di vitamina D, per il lattante alimentato
esclusivamente al seno |
Ridotta
sintesi di 25-idrossivitamina D
-insufficienza
epatica:
-alterazione
da lieve a moderata
-insufficienza
del 90% o più |
-causa
un malassorbimento di vitamina D, ma è possibile sia
mantenuta la produzione di 25-idrossivitamina D
-incapacità
a sintetizzare sufficiente 25-idrossivitamina D |
Aumentata
perdita urinaria di 25-idrossivitamina D
-sindrome
nefrosica: perdita di 25-idrossivitamina D, legata alla proteina
legante la vitamina D, nelle urine |
-determina
una sostanziale perdita di 25 idrossivitamina D nelle urine |
Ridotta
sintesi di 1,25-diidrossivitamima D
-malattia
cronica del rene:
-stadio
2 e 3 (cretinina clearance da 31 a 85 ml/min/1,73 m2)
-l'iperfosfatemia
aumenta il fattore 23 della crescita fibroblastica, che diminuisce
l'attività della 25-idrossivitamina D-1α-idrossilasi
-stadio
4 e 5 (creatinina clearance < 30 mL/min/1,73 m2)
-incapacità
a produrre adeguate quantità di 1-25 diidrossi-vitamina D |
-alcuni
fattori diminuiscono l'escrezione frazionata di
-fosforo
e diminuiscono i livelli sierici di 1,25-diidrossivitamina D
-determina
ipocalcemia, iperparatiroidismo secondario e malattia ossea del
rene |
Malattie
ereditaria - Rachitismo
-rachitismo
da pseudodeficienza di vitamina D (rachitismo vitamina
D-dipendente tipo 1); mutazione del gene (CYP27B1) della
25-idrossivitamina D-1α-idrossilasi renale
-rachitismo
vitamina D resistente (rachitismo tipo 2 vitamina D-dipendente):
mutazione del gene del recettore della vitamina D
-rachitismo
tipo 3 vitamina D-dipendente; iperproduzione di proteine leganti
l'elemento responsivo dell'ormone
-rachitismo
ipofosfatemico autosomico dominante; mutazione del gene per il
fattore 23 della crescita fibroblastica, prevenendo o riducendo la
sua rottura
-rachitismo
ipofosfatemico legato al sesso: mutazione del gene PHEX, con
conguenti elevati livelli del fattore 23 della crescita
fibroblastica e di altre fosfatonine |
-causa
una ridotta o assente sintesi renale di 1,25 diidrossi vitamina D
-causa
una resistenza parziale o completa all'azione
dell'1,25-diidrossivitamina D, in presenza di elevati livelli di
1,25-diidrossivitamina D
-previene
l'azione dell'1,25-diidrossivitamina D in trascrizione,
causando resistenza delle cellule bersaglio ed elevati livelli di
1,25-diidrossivitamina D
-causa
fosfaturia, diminuito assorbimento intestinale di fosforo,
ipofosfatemia e ridotta attività renale di
25-idrossivitamina D-1α-idrossilasi, con un livello basso-normale
o basso di 1,25-diidrossivitamina D
-causa
fosfaturia, diminuito assorbimento intestinale di fosforo,
ipofosfatemia e ridotta attività renale di
25-idrossivitamina D-1α-idrossilasi, con un livello basso-normale
o basso di 1,25-diidrossivitamina D |
Malattie
acquisite
-osteomalacia
indotta da tumore: secrezione tumorale di
fattore
23 di crescita fibroblastica e di altre fosfatonine
-iperparatiroidismo
primitivo: aumentano i livello di paratormone, causando aumentato
passaggio di 25- idrossivitamina D a 1,25-diidrossivitamina D
-malattie
granulomatose, sarcoidosi, tubercolosi e altre condizioni, inclusi
qualche linfoma; conversione nei macrofagi della
25-idrossivitamina D a 1,25-diidrossi vitamina D
-ipertiroidismo:
aumentato metabolismo della 25-idrossivitamina D |
-causa
fosfaturia: diminuito assorbimento intestinale di fosforo,
ipofosfatemia e ridotta attività renale di
25-idrossivitamina D-1α-idrossilasi, con un livello basso-normale
o basso di 1,25-diidrossivitamina D
-diminuisce
i livelli di 25-idrossivitamina D e aumenta i livelli di
1,25-diidrossivitamina D, che risultato più alti del
normale o elevati
-diminuiscono
i livelli di 25-idrossivitamina D e aumentato i livelli di
1,25-diidrossivitamina D
-riduce
i livelli di 25-idrossivitamina D
|
Fabbisogno
di vitamina D e strategie di trattamento
Come si
sa, il fabbisogno di vitamina D è stato diminuito
dall'Istituto di Medicina degli Stati Uniti da 400 a 200 UI per i
bambini e gli adulti fino a 50 anni di età; da 71 a 70 anni
400 UI al giorno e in adulti di 71 anni di età o più
vecchi 600 UI.
Nonostante
questi valori, la maggior parte degli esperti è d'accordo
che, senza un'adeguata esposizione al sole, bambini e adulti
necessitino di 800-1000 UI al giorno.
I bambini
con deficienza di vitamina D debbono essere trattati per prevenire il
rachitismo. Poiché la vitamina D2 è efficace, in modo
corrispondente al 30% della vitamina D3, nel mantenere i livelli
sierici di 25-idrossivitamina D, è necessario somministrare 3
volte di più di vitamina D2 per mantenere livelli sufficienti.
Un metodo utile per correggere le deficienze di vitamina D è
quello di dare al paziente una capsula di 50.000 UI di vitamina D2
una volta alla settimana per 8 settimane, seguite da una dose di
50.000 UI di vitamina ogni 2-4 settimane, successivamente.
Alternativamente, può essere usata una dose di 1.000 o di
3.000 UI di vitamina D2 al giorno. Un'altra strategia è
quella di dare 100.000 UI di vitamina D3 ogni 3 mesi per avere
livelli di 25-idrossivitamina D di 20 ng/mL o più alti, in
modo tale da ridurre il rischio di fratture.
Lattanti
alimentati al seno
Il latte
umano contiene poca vitamina D (circa 20 UI per litro); donne
vitamina D-deficienti forniscono meno vitamina D ai loro figli. A
donne che allattano, la somministrazione di 4.000 UI di vitamina D3
al giorno non solo porta a un aumento dei livelli di
25-idrossivitamina D a 30 ng/ml, ma è anche capace di
trasferire abbastanza vitamina D3 nel latte del loro seno per
soddisfare le richieste del lattante.
Pazienti
con malattia cronica renale
In
pazienti, a qualsiasi stadio di malattia cronica del rene, la
25-idrossivitamina D deve essere misurata annualmente, per mantenere
i livelli a 30 ng/ml o più alti. Secondo un concetto sbagliato
i pazienti che assumono un analogo attivo della vitamina D, hanno una
quantità sufficiente di vitamina D: questo non è vero.
Bisogna ricordare che i livelli di 25-idrossivitamina D sono
inversamente associati con i livelli di ormone paratiroideo,
indipendentemente dal grado di insufficienza renale. La ghiandola
paratiroidea converte la 25-idrossivitamina D in
1,25-diidrossivitamina D, che direttamente riduce l'espressione
dell'ormone paratiroideo.
Tabella
3. Strategie per prevenire e trattare la deficienza di vitamina
D*
Causa
della deficienza |
Misure
preventive e di mantenimento per evitare la deficienza |
Trattamento
della deficienza |
Bambini | ||
-Alimentazione
al seno senza supplementi di vitamina D, fino a un anno di età
|
-400
UI di vitamina D3 al giorno, giudiziosa esposizione al sole;
1.000-2.000 UI al giorno sono sicure. Il fabbisogno è di
400-1.000 UI al giorno di vitamina D3
|
-200.000
UI di vitamina D3 ogni 3 mesi; 600.000 UI di vitamina D per IM
ogni 12 settimane. 1.000-2.000 UI di vitamina D2 o di vitamina D3
al giorno con supplemento di calcio
|
-Inadeguata
esposizione al sole o cute nera da 1 a 18 anni |
-400
UI di vitamina D3 al giorno, giudiziosa esposizione al sole;
1.000-2.000 UI al giorno sono sicure. Il fabbisogno è di
400-1.000 UI al giorno di vitamina D3 |
-50.000
UI di vitamina D2 ogni settimana per 8 settimane*** |
Adulti | ||
-inadeguata
esposizione al sole, ridotto 7-diidrocolesterolo nella cute per
l'invecchiamento (> 50 a.) |
-800-1.000
UI di vitamina D3 al giorno. 50.000 UI di vitamina D2 ogni 2
settimane od ogni mese, adeguata esposizione al sole; l'uso di
10.000 UI al giorno di vitamina D3 è sicura per 5 mesi.
Dose di mantenimento 50.000 UI ogni 2 settimane od ogni mese*** |
-50.000
UI di vitamina D2 ogni settimana per 8 settimane; da ripetere per
altre 8 settimane se il livello di 25-idrossivitamina D è <
30 ng*** |
-gravidanza
o allattamento (fetale utilizzazione, inadeguata esposizione al
sole o inadeguata supplementazione) |
-800-1.000
UI di vitamina D3 al giorno. 50.000 UI ogni 2 settimane; 4.000 UI
di vitamina D3 al giorno sono sicure per 5 mesi. La dose di
mantenimento è di 50.000 UI di vitamina D2 ogni settimana |
-50.000
UI di vitamina D2 ogni settimana per 8 settimane; da ripetere per
altre 8 settimane se il livello di 25-idrossivitamina D è <
30 ng*** |
-sindromi
da malassorbimento (malassorbimento di vitamina D, inadeguata
esposizione al sole o inadeguata supplementazione) |
-adeguata
esposizione al sole o ai raggi ultravioletti. 50.000 UI di
vitamina D2 ogni giorno, o a giorni alterni, o ogni settimana **.
10.000 UI di vitamina D3 al giorno è sicura per 5 mesi.
Dose di mantenimento di 50.000 UI di vitamina D2 ogni settimana. |
-irradiazione
con raggi ultravioletti; 50.000 UI di vitamina D2 ogni giorno o a
giorni alterni*** |
-farmaci
che attivano gli steroidi o i recettori xenobiotici e farmaci
usati nel trapianto |
-50.000
UI di vitamina D2 ogni giorno o a giorni alterni; la dose di
mantenimento è di 50.000 UI di vitamina D2 ogni 1, 2 e 4
settimane |
-50.000
UI di vitamina D2 ogni due settimane per 8-10 settimane, o ogni
settimana se il livello di 25-idrossivitamina D è < 30
ng*** |
-obesità |
-1.000-2.000
UI al giorno, 50.000 UI di vitamina D2 ogni 1-2 settimane; dose di
mantenimento di 50.000 UI di vitamina D2 ogni 1, 2 o 4 settimane |
-50.000
UI di vitamina D2 ogni settimana per 8-12 settimane, ripetute per
altre 8-12 settimane se la 25-idrossivitamina D è <30
ng/ml*** |
-sindrome
nefrosica |
-1.000-2.000
UI al giorno, 50.000 UI di vitamina D2 ogni 1-2 settimane; dose di
mantenimento di 50.000 UI di vitamina D2 ogni 2 o 4*** settimane |
-50.000
UI di vitamina D2 due volte la settimana per 8-12 settimane,
ripetere per altre 8-12 settimane se la 25-idrossivitamina D è
<30 ng/ml*** |
-malattia
renale cronica****:
-stadio
2 e 3
-stadio
4 e 5 |
-controllo
della fosforemia; 1.000 UI di vitamina D3 al giorno. 50.000 UI di
vitamina D2 ogni 2 settimane.
Dosi
di mantenimento di 50.000 UI di vitamina D2 ogni 2 o 4 settimane;
-1.000
UI di vitamina D3 al giorno. 50.000 UI di vitamina D2 ogni 2
settimane. Necessità di trattare con 1,25-diidrossivitamina
D3 o analogo attivo |
-50.000
UI di vitamina D2 ogni settimana per 8-12 settimane, ripetute per
altre 8-12 settimane se la 25-idrossivitamina D è <30
ng/ml***
-0,25-1
μg di 1,25-diidrossivitamina D3 (calcitriolo) per bocca due volte
al giorno ovvero 1-2 μg di paricalcitriolo EV ogni 3 giorni.
0,04-0,1
μg/kg per EV a giorni alterni all'inizio, per aumentare a 0,24
μg/kg. 2-4 μg per bocca tre volte alla settimana o
doxecalciferolo 10-20 μg per bocca 3 volte alla settimana o 2-6
μg EV tre volte alla settimana. |
-iperparatiroidismo
primitivo o terziario |
-800-1.000
UI di vitamina D3 al giorno. 50.000 UI di vitamina D2 ogni 2
settimane (i livelli della calcemia non aumentano). Dose di
mantenimento di 50.000 UI di vitamina D2 ogni 2 o 4 settimane |
-50.000
UI di vitamina D2 ogni settimana per 8 settimane, ripetute per
altre 8 settimane se la 25-idrossivitamina D è <30 ng/ml
|
-malattie
granulomatose e alcuni linfomi |
-400
UI di vitamina D3 al giorno; dose di mantenimento di 50.000 UI di
vitamina D2 al mese *** |
-50.000
UI di vitamina D2 ogni settimana per 4 settimane, ovvero ogni 2-4
settimane. Necessità di tenere la 25-idrossivitamina D fra
20 e 30 nm/ml. Livelli superiori a 30 ng/ml possono accompagnarsi
a ipercalciuria e ipercalcemia
|
EV
= per via endovenosa
*Queste
raccomandazioni sono state compilate sulla letteratura pubblicata
e sull'esperienza personale dell'autore.
**
Per i meccanismi specifici di deficienza, vedi la tabella 2
***Lo
scopo è di arrivare alla concentrazione di 30-60 ng/ml.
****Negli
stadi 2 e 3 della malattia renale cronica, la filtrazione
glomerulare è di 31-89 ml/min/1,73 m2. Negli stadi 4 e 5 la
valutazione della filtrazione glomerulare è < 30
mL/min/1,73 m2. |
Malassorbimento
e farmaci
Richiedono
più alte dosi di vitamina D i pazienti con insufficienza
epatica da lieve a moderata o con sindromi intestinali con
malassorbimento di grassi, ma anche pazienti che prendono farmaci
antiepilettici, glicorticoidi o altri farmaci che attivano i
recettori degli steroidi e degli xenobiotici (sostanze estranee
all'organismo) (vedi Tabella 3). L'esposizione alla luce
del sole e alle radiazioni ultraviolette B sono altrettanto.efficaci.
La
luce del sole e le irradiazioni artificiali ultraviolette B
L'esposizione
assennata alla luce del sole fornisce un'adeguata quantità
di vitamina D, che è immagazzinata nel grasso dell'organismo,
per essere liberata in inverno, quando la vitamina D3 non può
essere prodotta. E' spesso adeguata l'esposizione delle braccia e
della gambe per 5-30 minuti (a seconda dell'ora della giornata,
della stagione, della latitudine e della pigmentazione della cute)
fra le 10 del mattino e le 3 del pomeriggio, due volte alla
settimana. L'esposizione a una dose minima eritematosa, mentre
s'indossa un costume da bagno, è equivalente alla ingestione
di circa 20.000 UI di vitamina D2. La cute ha una grande capacità
di formare vitamina D3, anche negli anziani, per ridurre il rischio
di fratture. I soggetti abbronzati hanno elevati livelli di
25-idrossivitamina D (circa 45 ng/ml) alla fine dell'inverno e una
maggiore densità ossea, in confronto ai soggetti non
abbronzati , che hanno livelli di 18 ng/ml. Bisogna fare attenzione a
ridurre il rischio di cancri della cute, associati alle radiazioni
ultraviolette B.
Intossicazione
da vitamina D
L'intossicazione
da vitamina D è estremamente rara: essa può essere
causata dall'inavvertita o intenzionale assunzione di dosi
eccessivamente alte di vitamina D. Dosi superiori a 50.000 UI al
giorno possono portare a un aumento dei livelli di 25-idrossivitamina
D superiore a 150 nm/ml: tali livelli si associano a ipercalcemia e
iperfosforemia. Dosi di 10.000 UI di vitamina D3, al giorno per più
di 5 mesi non causano tuttavia tossicità. Pazienti con
granulomatosi cronica sono più sensibili ai livelli di
25-idrossivitamina D superiori a 30 ng/ml per la produzione da parte
dei macrofagi di 1,25-diidrossivitamina D, che causa ipercalcemia e
iperfosforemia. In questi pazienti tuttavia i livelli di
25-idrossicitalina D debbono essere mantenuti fra 20 e 30 ng/ml per
prevenire la deficienza di vitamina D e l'iperparatuirodisnmo
secondario (vedi Tabella 3).
Conclusioni
La
deficienza non riconosciuta di vitamina D non è rara e la
25-idrossivitamina D è il barometro per conoscere lo stato
della vitamina D. La 25-idrossivitamina D è non soltanto un
predittore della salute dell'osso, ma è anche un predittore
indipendente del rischio di cancro o di altre malattie croniche (per
questo particolare aspetta ci sono nella pubblicazione 16 citazioni
bibliografiche).
Donne
postmenopausa, che aumentano la loro assunzione di vitamina D a 1.100
UI, riducono il rischio relativo di cancro dal 60 al 77%.
Esistono
molti metodi per dosare la 25-idrossivitamina D.
Se il
soggetto ha ≥ 30 ng/ml, egli ha una quantità sufficiente di
vitamina D.
L'1,25-diidrossivitamina
D non deve essere più usata per dimostrare una mancanza di
vitamina, perché i livelli possono essere normali o anche
elevati, come effetto dell'iperparatiroidismo secondario. Poiché
il dosaggio della 25-idrossivitamina D è costoso e non sempre
disponibile, è necessario fornire ai bambini e agli adulti
almeno 800 UI di D3, al vitamina D3, al giorno, per garantire una
dose sufficiente di vitamina D, a meno che non ci siano delle
circostante attenuanti (vedi Tabella 2).
Molte
prove suggeriscono che gli introiti raccomandati, come adeguati (200
UI al giorno), sono oggi da considerare come inadeguati e necessitano
di essere aumentati almeno fino a 800 UI di D3, al giorno. A meno che
una persona non si alimenti frequentemente con olio di pesce, è
molto difficile che introiti le dosi necessarie di vitamina D, sulla
base giornaliera delle sole sorgenti dietetiche. Va d'altra parte
ricordato che l'eccessiva esposizione alla luce del sole,
specialmente fino alla comparsa di ustioni, aumenta il rischio di
cancro cutaneo. Perciò l'esposizione alla luce del sole (o
l'irradiazione con gli ultravioletti B) deve essere oculata; l'uso
di supplementi di vitamina D, è quasi sempre necessario per
soddisfare le richieste in vitamina D dell'organismo.
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