Rivista di formazione e aggiornamento di pediatri e medici operanti sul territorio e in ospedale. Fondata nel 1982, in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri.
M&B Pagine Elettroniche
Pediatria per l'ospedale
Iperbilirubinemia
neonatale
Già
in altre occasioni il tema dell'iperbilirubinemia neonatale è
stato affrontato sulle pagine elettroniche di Medico & Bambino
(Trattamento dell'ittero neonatale). Questa volta, con riferimento a
una recentissima trattazione (N Engl J Med 2001, 344:581-90),
viene riproposto questo tema che negli ultimi anni ha presentato un
rapido e decisivo sviluppo
Molti dei
modi di pensare di una volta si sono modificati nell'ultimo decennio:
a)
l'incidenza dell'ittero nucleare viene considerata oggi come
abbastanza bassa, per cui molti dei parametri considerati importanti
per il trattamento hanno subito una modificazione
b) la
dimissione precoce del neonato dall'ospedale ha trasferito in molti
casi la diagnosi di ittero neonatale dal reparto di neonatalogia al
pediatra di famiglia, proprio in un periodo durante il quale la
bilirubinemia sta innalzandosi
c) basse
concentrazioni di bilirubina hanno un effetto benefico come
anti-ossidanti, per cui non si ritiene più he esse vadano
necessariamente eliminate.
Nel
frattempo sono stati compiuti molti passi avanti nella prevenzione,
nel riconoscimento e nel trattamento dell'iperbilirubinemia.
Fisiopatologia
L'iperbilirubinemia
neonatale deriva da una duplice condizione:
1) un
situazione di aumentata produzione di bilirubina
2)
insieme a un'incapacità di escretarla
I
lattanti, e in particolar modo i nati da parto pretermine hanno una
produzione di bilirubina superiore a quella dell'adulto, perché
essi hanno un turnover più elevato e una minor durata di vita
dei globuli rossi. Nel neonato infatti non solo, come di norma, la
bilirubina non coniugata non viene escreta ma inoltre la sua capacità
di coniugarla è molto limitata.
Tutte
queste limitazioni insieme portano all'ittero neonatale cosiddetto
fisiologico, in altre parole a una elevata concentrazione di
bilirubina nei primi giorni di vita nel nato a termine o nella prima
settimana nel pretermine, seguite da una progressiva diminuzione
nelle settimane successive, fino a raggiungere i valori di bilirubina
tipici dell'adulto. In generale i nati a termine hanno valori che
oscillano fra 5 e 6 mg/dL (pari a 86-103 mmol per litro; un
milligrammo/dL corrisponde a 17,2 mmol per litro). Tuttavia in alcuni
casi di ittero esagerato questi limiti possono essere superati per
raggiungere i 7-17 mg/dL (o 120,4-291 mmol per litro). Valori di
bilirubina superiori a 17 mg/dL nel nato a termine non sono più
da considerare come fisiologici e possono indicare una causa
patologica.
Cause
di ittero neonatale
La fonte
principale della bilirubina deriva dalla scissione dell'emoglobina
originata dai globuli rossi vecchi o in preda ad emolisi.
L'eme,
derivata dalla scissione dell'emoglobina in emoproteine ed eme, è
degradata da un enzima, l'emo-ossigenasi, che porta alla liberazione
di ferro e alla formazione di monossido di carbonio e dibiliverdina. Successivamente la biliverdina viene ridotta abilirubina per azione della biliverdina riduttasi. A questo
punto la bilirubina entra nell'epatocita dove viene coniugata dalla
glicuronosiltransferasi, che la rende idrosolubile e quindi
eliminabile con la bile e insieme non riassorbibile. In tal modo la
bilirubina coniugata raggiunge l'intestino, dove viene deconiugata
dai batteri, per cui può essere riassorbita come bilirubina
non coniugata per entrare nella circolazione sanguigna (circolo
entero-epatico della bilirubina).
L'aumentata
produzione di bilirubina, la deficienza dell'assunzione della
bilirubina da parte dell'epatocita, la ridotta coniugazione della
bilirubina e un aumento della circolazione entero-epatica, sono tutti
fattori he ci spiegano la maggior parte degli itteri patologici nel
neonato. In particiolare l'aumentata produzione di bilirubina è
presente in numerosi gruppi razziali, come anche in lattanti con
incompatibilità materno-fetale per i gruppi sanguigni, per
deficienze di enzimi eitrocitari (per esempio
glucoso-6-fosfato-deidrogenasi) o per difetti strutturali degli
eritrociti (sferocitosi, elliptocitosi). Le cause
dell'iperbilirubinemia in alcuni gruppi razziali (asiatici, indiani
americani, isolani greci) non sono ben conosciute.
Come
abbiamo visto, un'altra ragione d'iperbilirubinemia neonatale, è
rappresentata dalla ridotta captazione della bilirubina da
parte dell'epatocita, come avviene in soggetti con sindrome di
Gilbert (Bancroft JD et al, 1998).
La
deficiente attività della glicuronosiltranferasi, l'enzima che
regola la coniugazione della biliruibina, è un'altra
importante causa di iperbilirubinemia neonatale. Quasi tutti i
neonati sono deficienti per questo enzima, ma quelli con sindrome di
Cligler-Najjar tipo 1 presentano una deficienza grave, per cui
possono presentare un'encefaloipatia da bilirubina nei primi giorni
di vita. Al contrario l'encefalopatia è rara nei lattanti con
sindrome di Cligler-Najjar tipo II nei quali i valori di bilirubina
nel siero di rado superano i 20 mg per dL (342 mmol per litro). Nelladeficienza di G-6-PD c'è ugualmente un aumento del
rischio di emolisi e un'alterazione della coniugazione della
bilirubina (Kaplan M et al, 1996).
Anche i
neonati con sindrome di Gilbert hanno una lieve diminuzione
dell'attività della glicuronil-transferasi. La combinazione
deficienza di G-6-PD e sindrome di Gilbert aumenta la possibilità
di riscontrare una grave iperbilirubinemia.
Ma anche
un'aumentata circolazione entero-epatica della bilirubina in una
situazione di digiuno può aumentare l'iperbilirubinemia.
D'altra parte neonati che non si alimentano bene o che assumono
scarse quantità di latte materno nei primi giorni di vita,
possono avere più elevati livelli di bilirubina.
Effetti
tossici sulle cellule della bilirubina
Elevati
livelli di bilirubina oltre a produrre effetti tossici sulle cellule
del sistema nervoso centrale, determinano lesioni in generale a tutte
le cellule. La bilirubina inibisce gli enzimi mitocondriali e può
interferire con la sintesi del DNA, induce rotture nell'elica di DNA
e inibisce la sintesi nproteica e la fosforilazione.
La
bilirubina inoltre ha affinità per i fosfolipidi di membrana e
inibisce l'assunzione di tirosina, un indicatore della trasmissione
sinaptica. Essa infine inibisce la funzione dei canali
N-metil-D-aspartato-recettori ionici. Ne deriva che la bilirubina può
interferire con i segnali neuro-eccitatori e disrurbare la conduzione
del nervo (in particolar modo del nervo auditivo). Essa può
inibire lo scambio di ioni e il trasporto dell'acqua delle cellule
renali, il che può spiegare il rigonfiamento neuronale he
avviene nell'encefalopatia da bilirubina, associata all'ittero
nucleare.
Fattori
che influenzano l'effetto neurotossico della bilirubina
Uno dei
primi rilievi che risultarono evidenti fu quello che i segni di
sofferenza neurologica potevano comparire con differenti livelli di
bilirubina, a testimonianza che sono presenti fattori favorenti che
facilitano il passaggio dal sangue al tessuto nervoso e alle sue
cellule.
La
concentrazione di bilirubina nel cervello e la durata
dell'esposizione alla bilirubina sono considerati come i più
importanti determinanti dell'effetto neuro-tossico, mentre i rapporti
fra la concentrazione di bilirubina nel siero ed encefalopatia
bilirubinica non sono stretti, soprattutto in bambini che non
presentano emolisi. Per esempio punte di concentrazioni sieriche di
bilirubina superiori a 20 mg/dL in generale sono indice di cattiva
prognosi se presenti in un neonato con malattia emolitica da Rh,
mentre concentrazioni di 25 mg/dL non legate a emolisi possono essere
sopportate senza sforzo. Riporto una delle vecchie tabelle,
esplicativa al riguardo.
Tabella
n. 1 - Percentuali di ittero nucleare in bambini con emolisi da Rh, a
seconda dei livelli di Hb
Livelli
di bilirubina in mg/dL | Percentuale
di bambini con ittero nucleare |
10-24
mg/dL | 8% |
25-29
mg/dL | 33% |
30-40
mg/dL | 73% |
Esistono
delle caratteristiche, che debbono essere presenti per permettere
alla bilirubina di entrare nel sistema nervoso centrale:
1) non
deve essere legata all'albumina
2) deve
essere non coniugata, cioè deve essere liposolubile
3) il
passaggio è facilitato da sofferenza o lesioni della barriera
emato-cerebrale
L'albumina
può legare la bilirubina in rapporto molare da 1 fino a un
massimo di 8,2 mg di bilirubina per ogni grammo di albumina. Poiché
i neonati hanno una concentrazione sierica di albumina di 3 g per dL,
essi possono avere al massimo una capacità legante l'albumina
di circa 25 mg di bilirubina/dL. Se la concentrazione di albumina è
bassa, la capacità legante dell'albumina si abbassa e subentra
un maggior rischio di ittero nucleare. Anche con livelli normali di
albumina, si può riscontrare una riduzione della capacità
legante, quanto con l'albumina si sia creato un legame precedente con
un altra sostanza, come un sulfamidico, per cui l'albumina a
disposizione per legarsi con la bilirubina risulta in effetti
ridotta. L'alcool benzilico agisce, favorendo l'ittero nucleare, con
lo stesso meccanismo.
D'altra
parte una volta raggiunto il cervello, la suscettibilità agli
effetti neutossici della bilirubina varia:
- a seconda del tipo cellulare
- a seconda della maturità cerebrale
- a seconda del metabolismo cellulare
La
bilirubina non coniugata è un substrato per una proteina,
ATP-dipendente, presente sulla membrana plasmatica, laP-glicoproteina, presente sulla barriera emato-cerebrale. La
mancanza dì questa proteina facilita il passaggio nel
cervello. Ne consegue che situazioni che alterino la barriera, come
le infezioni, l'acidosi, l'iperossia, la sepsi, la prematurità
e l'iperosmolarità ne facilitano anch'esse il passaggio nel
cervello. Raggiunto il sistema nervoso, la bilirubina precipita a pH
basso ed esercita il suo effetto tossico. I neuroni in fase di
differenziazione sono particolarmente suscettibili all'effetto
tossico della bilirubina.
Da tutto
questo deriva la ovvia considerazione che il periodo neonatale di un
nato da parto prematuro rappresenta di per se stesso un elevato
fattore di rischio per il concentrarsi di fattori diversi.
Considerando questi fattori ben si comprende come anche in soggetti
di qualche anno di età che normalmente sopportano valori
elevati di iperbilirubinemia (anche superiore a 25 mg/dL, nei
soggetti con malattia di Crigler Najjar tipo II) un fatto infettivo
grave possa favorire l'inorgenza di ittero nucleare.
Aspetti
clinici dell'ittero nucleare
La
malattia viene oggi invece suddivisa in una forma acuta e in una
forma cronica (Vedi Tabella n.2).
Tabella
n. 2 - Aspetti clinici dell'ittero nucleare
Forma | Fase | Sintomi
e segni |
Acuta | 1°
Fase
(1-2
giorni)
2°
Fase
(a
metà della prima sett.)
3°
Fase (dopo la prima sett.) | scarsa
tendenza al succhiamento, stato stuporoso, ipotonia, convulsioni
ipertono
dei muscoli estensori, opistotono, febbre
ipertono |
Cronica | Primo
anno | ipotonia,
riflessi tendinei profondi vivaci, , riflessi tonici del collo
obbligatori, movimenti ritardati |
Dopo
il primo anno | alterazioni
motorie: coreoatetosi, ballismo, tremori, sordità, sguardo
fisso verso l'alto |
Gli
aspetti clinici dell'ittero nucleare (IN) variano da un caso
all'altro e vi può essere fino a oltre il 15% dei neonati che
non mostra alcuna segno di sofferenza neurologica. I maschi risultano
più suscettibili dei soggetti di sesso femminile alle
conseguenze dell'iperbilirubinemia neonatale.
La
letalità fra i bambini con IN era del 4%.
La causa
di tutto questo risiede nella deposizione della bilirubina a carico
dei gangli della base: alla RM si rileva un aumento dell'intensità
del segnale nel globus pallidus.
Predizione
del rischio
La
dimissione precoce dai punti nascita, spesso entro le 48 ore di età,
fa sì che gli elevati livelli di bilirubina si riscontrino più
di rado in ospedale, di quanto non risultassero in precedenza. La
necessità della fototerapia è infatti una delle
ragioni più spesso riportate per la riammissione del neonato,
suggerendo la necessità di un controllo della bilirubina poco
prima della dimissione e di controlli clinici a distanza dopo la
dimissione.
Come
risulta ormai da tempo, la valutazione della bilirubinemia basata
soltanto sull'esame clinico non ha alcun valore reale.
I nuovi
apparecchi che usano la "multiwavelenght spectral reflectance"
per la lettura transcutanea della bilirubina riescono a eliminare
l'influenza della naturale pigmentazione della cute del neonato
(Maisels MJ e Kring E, 1997).
L'emolisi
e le emorragie cutanee e profonde aumentano la produzione di
bilirubina. Poiché il monossido di carbonio (CO) e la
bilirubina sono prodotti in quantità equimolare, quando l'eme
viene metabolizzata, la valutazione del CO nell'aria espirata può
essere usata come indice per la produzione di bilirubina.
Prevenzione
Riduzione
della circolazione entero-epatica della bilirubina
Il
neonato che non si alimenta adeguatamente ha probabilmente
un'aumentata circolazione entero-epatica di bilirubina.
Non
esistono farmaci o altri agenti che riducano la circolazione
entero-epatica della bilirubina. L'avvio di una più congrua
alimentazione viceversa favorisce una più rapida diminuzione
della bilirubina.
Inibizione
della produzione di bilirubina
Le
metalloporfirine sintetiche, nelle quali il ferro centrale è
sostituito da un altro metallo, limitano la produzione di bilirubina
inibendo, in modo competitivo, l'eme-ossigenasi. Nonostante i primi
risultati positivi le metalloporfirine non sono correntemente
approvate per essere usate nei neonati.
Trattamento
Fototerapia
Sono
ormai 40 anni che la fototerapia rimane il trattamento standard nella
cura dell'iperbilirubinemia del neonato. Essa riduce rapidamente la
concentrazione di bilirubina nel siero, con la formazione dilumirubina, un composto idrosolubile, che rappresenta il passo
limitante la velocità di eliminazione delle bilirubina.
Due
fattori determinano la velocità di formazione della
lumirubina:
1) lo
spettro della luce
2) la
dose totale di luce somministrata
Poiché
la bilirubina è un pigmento giallo, essa assorbe facilmente la
luce blu (con una lunghezza d'onda di circa 450 nm). Fra le critiche
che vengono rivolte a questa luce vi è in primo luogo quella
dei possibili danni oculari e delle difficoltà che a volte
determina nella valutazione della cianosi. D'altra parte l'uso di una
luce di lunghezza d'onda superiore (luce verde) penetra più
profondamente nella cute e interagisce più efficacemente con
la bilirubina legata all'albumina (Vecchi C et al, 1983).
Tuttavia la luce bianca fluorescente rimane nel mondo il tipo di luce
più usato in fototerapia.
La dose
somministrata, o irradianza, dipende dal potere della luce e dalla
sua distanza dal bambino. Per la fototerapia standard vengono usati
otto tubi bianchi fluorescenti per la somministrazione di 6-12 mW per
centimetro quadrato di superficie cutanea, esposta per nanometro di
lunghezza d'onda.
Un'intensa
fototerapia può eliminare la necessità di una
exsanguino-trasfusione.
Un
neonato in fototerapia viene esposto nudo in un bagno di luce: i suoi
occhi sono coperti. Vanno monitorate sia le temperatura dell'ambiente
che l'idratazione del bambino. La fototerapia può essere
sospesa per 1-2 ore per l'alimentazione o per la visita dei genitori.
I neonati
a termine, senza segni di emolisi, vanno trattati secondo le linee
guida dell'Accademia Americana di Pediatria (AAP, 1994). Non
esistono linee guida per nati da parto prematuro, ma l'uso della
fototerapia in questi neonati deve basarsi sull'età
gestazionale, sul peso alla nascita e sulle condizioni generali.
La
fototerapia può essere sospesa quando la bilirubinemia è
stata ridotta a 4-5 mg/dL.
La
fototerapia può non ridurre la bilirubinemia negli allattati
al seno così velocemente come negli allattati artificialmente,
perché nei primi ci possono essere più elevati gradi di
circolazione entero-epatica.
Si
ritiene comunemente che dopo la sospensione della fototerapia si
possa essere un aumento della bilirubinemia: questo fenomeno, ammesso
che esista è raro.
Exsanguino-trasfusione
E' stato
questo il primo modo efficace per combattere l'iperbilirubinemia
neonatale grave. Con questa tecnica si allontanano insieme la
bilirubina e gli anticorpi diretti verso i globuli rossi. Essa è
particolarmente indicata nelle forme in cui vi sia un alto grado di
emolisi. La quantità di bilirubina allontanata dal circolo
varia secondo la quantità di bilirubina immagazzinata nei
tessuti (che rientra in circolo) e secondo la velocità
dell'emolisi. In alcuni casi la procedura va ripetuta.
In alcuni
casi un'infusione di albumina povera di sali, alla dose di 1 g/kg, da
una a quattro ore prima dell'exsanguino-trasfusione, aumenta la
quantità media di bilirubina allontanata di 8,7-12,3 mg/kg di
peso del bambino, a ulteriore dimostrazione dell'importanza del
legame albumina-bilirubina.
Da una
recente statistica risulta che di 100 sottoposti
all'exsanguino-trasfusione, il 2% muore e il 12% va incontro a gravi
complicazioni (Jaxckson JC, 1997).
Oggi
l'exsanguino-trasfusione viene riservata ai lattanti con emolisi nei
quali un'intensa fototerapia non abbia avuto successo o nei quali la
velocità di crescita della concentrazione di bilirubina
suggerisce che essa raggiungerà i 25 mg/dL entro 48 ore, per
cui sussiste è possibile che il rischio di encefalopatia
superi il rischio di complicazioni e morte per
l'exsanguino-trasfusione.
Ovviamente
l'uso della exsanguino-trasfusione è molto diminuito da quando
è entrata in uso la fototerapia.
Terapie
farmacologiche
Il
fenobarbital è stato usato per la sua influenza sull'aumento
della coniugazione e della escrezione della bilirubina, tuttavia esso
non si è dimostrato attivo in tempi brevi, come sarebbe
necessario.
Poiché
la bilirubino-ossidasi metabolizza la bilirubina non coniugata, il
passaggio del sangue attraverso un filtro contenete
bilirubina-ossidasi, allontana più del 90% della bilirubina.
Tuttavia questa procedura non è entrata ancora nell'uso
clinico.
Prevenzione
dell'encefalopatia bilirubinica
Quando la
biribunina si sia accumulata, un aumento del pH cerebrale può
aiutare a prevenire l'encefalopatia, perché la bilirubina è
più solubile in ambiente alcalino. Nei neonati con grave
iperbilirubinemia, una moderata alcalinizazione (pH da 7,45 a 7,55)
può essere ottenuta sia usando bicarbonato, sia usando
strategie ventilatorie per abbassare la pressione parziale di CO2 e
quindi aumentare il pH.
Conclusioni
Per i
nati a termine senza emolisi, l'Accademia Americana di Pediatria
raccomanda di iniziare la fototerapia secondo due parametri, cioè
il grado di bilirubinemia e l'età del neonato:
- 15 mg/dL di bilirubina per neonati in età da 25 a 48 ore
- 18 mg/dL per neonati da 49 a 72 ore
- 20 mg/dL per neonati di più di 72 ore.
Questi
valori non sono validi per soggetti nei quali vi siano segni di
emolisi o quando di tratti di nati da parto prematuro o da neonati
ammalati, che presentano un rischio aumentato di effetti tossici.
Per una
buona prevenzione dell'ittero patologico è necessario infatti
eseguire:
- un'anamnesi accurata
- precoci valutazioni dei livelli di bilirubina nel siero, da considerare non come a sè stanti, ma come parte del contesto generale del neonato
- prove per scartare l'emolisi
- prudenti forme di alimentazione (precoce alimentazione al seno e frequenti supplementazioni con latte materno o con formula, per prevenire la disidratazione)
- presenza o assenza di ipossiemia, acidosi, ipoalbuminemia
- immediata attuazione della fototerapia in caso di iperbilirubinemie elevate
- controllo accurato del neonato nelle 48 ore successive alla dimissione
Per
ridurre l'attuale tendenza all'aumento dei casi di ittero nucleare,
legati alla dimissione precoce, è necessario che i
neonatologici controllino le loro procedure dopo la dimissione dei
neonati dalle nursery.
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