Rivista di formazione e aggiornamento di pediatri e medici operanti sul territorio e in ospedale. Fondata nel 1982, in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri.
Febbraio 2001 - Volume IV - numero 2
M&B Pagine Elettroniche
Pediatria per l'ospedale
Suscettibilita'
alle infezioni
Ormai ci
siamo resi tutti conto che anche nelle infezioni i fattori genetici
giocano un ruolo molto importante: il passaggio da infezione a
malattia e il modo stesso di manifestarsi di una malattia infettiva
infatti non dipende soltanto dalle dimensioni dell'inoculum e dal
tipo e dalla virulenza dell'agente infettivo ma anche dal modo di
reagire del soggetto.
Quando
soggetti suscettibili diversi vengano colpiti dallo stesso agente, le
modalità e quindi anche l'entità della risposta sono da
un paziente all'altro completamente diverse: esiste, in seno a una
stessa malattia, un ventaglio di quadri clinici, ognuno con le sue
varianti, che sono attribuibili al tipo di risposta del singolo
soggetto, in stretta dipendenza dalle sue caratteristiche genetiche.
Ne consegue che fra cento soggetti, affetti dalla stessa malattia, è
possibile che nessuno di loro presenti un quadro clinico che sia
identico a quello di un altro: ci sarà chi avrà più
febbre e chi meno, chi avrà una ripercussione generale
maggiore e chi minore, chi avrà particolari segni e sintomi e
chi determinate complicanze.
La stessa
suscettibilità all'infezione, a ben guardare, dipende da
alcuni specifici fattori genetici. Un articolo di D.
Kwiatkowski (Suspectibility to infection) su questo
specifico aspetto è comparso di recente sul British Medical
Journal (2000, 321:1061-5).
I fattori
genetici infatti spiegano, almeno in parte, perché alcune
persone resistono all'infezione con maggior successo di altre. Già
alcune conoscenze su questo specifico argomento le abbiamo a
disposizione, ma molte altre saranno conosciute nei prossimi anni,
quando nell'intero genoma saranno identificati i punti importanti per
determinare la suscettibilità, per esempio, all'AIDS, alla
malaria e alla tubercolosi, tanto per citare le malattie che al
momento attuale sono più diffuse fra gli uomini. L'aumento
delle conoscenze in questo campo aiuterà notevolmente
all'identificazione dei punti critici delle difese dell'ospite e
permetterà d'individuare nuove strategie per la prevenzione e
la cura delle malattie infettive.
Importanza
della genetica nella suscettibilità alle infezioni
Ogni
inverno gli ospedali pediatrici si riempiono di lattanti, che hanno
bisogno di ossigeno perché affetti da bronchiolite, ma molti
di più, infettati dallo stesso virus respiratorio-sinciziale
hanno forme lievi delle malattia, che possono essere trattate a
domicilio, o addirittura, come gli adulti, presentano, dopo
l'infezione, una semplice rinite. Stesso discorso per la malaria:
ogni anno milioni di bambini muoiono in seguito all'infezione con il
Plasmodium falciparum, ma molti di più sopravvivono e
resistono in seguito con discreto successo alla malattia, nonostante
che essi siano di continuo infettati dallo stesso plasmodio.
Quali
sono i fattori genetici che determinano le modalità di
risposta allo stesso agente infettivo ?
La
risposta non è facile perché a questo proposito
intervengono numerosi fattori confondenti di cui bisogna tener conto,
come le condizioni generali di salute prima dell'infezione,
l'eventuale immunità acquisita in precedenza e la variabilità
della patogenicità dell'agente infettivo. L'analisi genetica è
resa ancora più difficile dai fattori ambientali, come la
concentrazioni di casi in una stessa famiglia e il fatto che
probabilmente i geni che partecipano alla modulazione delle difese
sono molto numerosi e spesso di difficile individuazione.
Tuttavia
non vi è dubbio che esista una componente genetica in alcune
malattie infettive, come la tubercolosi, la lebbra, la malaria e
l'infezione da Helicobacter pylori e probabilmente in tutte le altre
malattie infettive: studi sui gemelli hanno dimostrato che, soggetti
adottati nell'infanzia in famiglie diverse, hanno un forte aumento
del rischio di morte per infezione, se il loro genitore biologico è
morto prematuramente d'infezione.
La più
comune forma di variazione del DNA è la diretta sostituzione
di un nucleotide con un altro, per esempio la sostituzione
dell'adenina con la guanina: da questo cambiamento deriva un notevole
grado di polimorfismo. I polimorfismi sono presenti in almeno
l'1-2% dei soggetti normali, con una media di una mutazione ogni
300-600 nucleotidi: ne consegue che possono essere preventivate 10
milioni di sostituzioni sull'intero genoma. Tuttavia bisogna tener
ben presente che solo una parte di questi polimorfismi ha
un'importanza funzionale, o perché causa alterazioni
strutturali della proteina codificata da un gene o perché
altera la regione del DNA che controlla l'attivazione del gene. Tutte
queste mutazioni puntiformi possono rappresentare marker genetici per
mappare le regioni di DNA che sono essenziali per la suscettibilità
alla malattia.
L'aumento
delle nostre conoscenze nell'epidemiologia genetica può
identificare d'altra parte meccanismi molecolari sconosciuti e
migliorare il riconoscimento degli eventi critici nell'evoluzione
della malattia.
I
singoli difetti genetici possono causare gravi immunodeficienze
Ormai
sono conosciuti almeno 1200 difetti genetici maggiori nel sistema
immune, la maggior parte dei quali è dovuta a una rara
mutazione di un singolo gene. Nella Tavola n. 1 sono riportati alcuni
esempi all'interno di ognuna delle principali categorie nelle quali
vengono suddivisi i disordini immunologici.
Tabella
n. 1 - Esempi di gravi immunodeficienze*
Sistema
interessato | Sindrome
clinica tipica | Esempi
di difetto genetico |
Linfocita
B | Infezioni
batteriche ricorrenti dovute a una ridotta produzione di
anticorpi | -
tirosino-chinasi della cellula B
-
CD40 lingandina |
Linfocita
T | Gravi
infezioni batteriche, virali e fungine dovute a difetti
dell'immunità umorale e cellulare | -
catena gamma dei recettori per le interleukine
-
adenosina deaminasi |
Neutrofilo | Infezioni
batteriche gravi dovute a difetti della fagocitosi | -
citocromo C
-
integrina beta2 |
Macrofago | Estrema
suscettibilità alle infezioni con micobatteri ambientali | -
recettore dell'interferon gamma |
Complemento | Infezioni
ricorrenti da Neisseria | -
componenti terminali della catena del complemento |
* Sono
stati identificati circa 100 disordini , ognuno dei quali causato da
una rara mutazione di un singolo gene. Differenti mutazioni nello
stesso gene possono causare piccole variazioni nel fenotipo clinico.
Le mutazioni di differenti geni possono portare a quadri clinici
simili se essi interessano una stessa via immunologica.
Uno
disordine recentemente identificato è caratterizzato da una
estrema suscettibilità ai batteri intracellulari. La storia
inizia dal momento in cui sono stati identificati molti bambini,
abitanti nello stesso villaggio a Malta, tutti affetti da infezioni
da micobatteri atipici, che terminavano con la morte. Nonostante
studi approfonditi non venne dimostrata alcuna alterazione dei
meccanismi immunologici conosciuti, per cui non fu possibile
identificare una malattia conosciuta; ricerche appropriate
dimostrarono inoltre che questi bambini erano omozigoti per una grave
mutazione del gene del recettore 1 dell'interferon gamma
(Newport MJ et al - A mutation in the interferon-gamma-receptor
gene and susceptibility to mycobacterial infection - N Engl J Med
1996, 335:1941-9). Successivamente sono state ritrovate altre
mutazioni nello stesso gene e in altri geni relativi all'immunità,
che predispongono a infezioni di altri micobatteri e di alcune specie
di salmonella. Alcune, ma non tutte, queste mutazioni sono mortali e
il fenotipo clinico può essere sia dominante che recessivo, a
seconda della precisa natura.
Questo
rilievo, insieme a molti altri, dimostrano una volta di più
che l'analisi genetica può mettere in evidenza i meccanismi
alterati nelle difese dell'ospite verso specifici patogeni, in modo
da rendere possibile impostare nuovi modi di preparare la prevenzione
della malattia.
Complessi
genetici determinanti la suscettibilità alle infezioni
Il
complesso maggiore d'istocompatibilità (MHC) rappresenta un
classico esempio di variazione genetica del sistema immune; esso è
localizzato sul cromosoma 6.
Esso
comprende i geni altamente polimorfi dell'HLA, ben conosciuti dai
clinici per le conseguenze che possono avere nei trapianti di organo
e nelle malattie autoimmunitarie; di recente essi hanno assunto
sempre più spazio nel campo della suscettibilità a
varie infezioni, come la malaria, la tubercolosi, le infezioni da HIV
e l'epatite B. Il ruolo principale dell'HLA è quello di
presentare l'antigene al sistema immune: la straordinaria diversità
dei geni dell'HLA si pensa sia legata alla strategia dell'ospite per
controbilanciare la diversità antigenica degli agenti
infettivi.
I geni
HLA sono localizzati a fianco di un elevato numero di altri geni che
si pensa abbiano funzioni immunologiche. Questi geni includono il
tumor necrosis factor, un mediatore chiave della febbre e delle
risposte infiammatorie, per diversi fattori del complemento e per le
proteine dello shock termico.
E' stato
osservato un elevato grado d'instabilità fra gli MHC, per cui
una variazione allelica in un gene tende a essere fortemente
correlata con quella del gene vicino. Così, sebbene differenti
geni nell'MHC possano indipendentemente determinare una
suscettibilità alle infezioni, è chiaro che
l'associazione osservata con un gene per una determinata malattia
(malaria per esempio), può semplicemente riflettere il
comportamento di un gene vicino (linkage).
L'associazione
di geni immuni, al di fuori dell'MHC, include una forte
concentrazione di geni delle citochine in un segmento del cromosoma
5, che mostra un legame genetico con la suscettibilità alla
schistosomiasi e all'asma. La conoscenza della base funzionale di
un'associazione genetica può essere molto importante per la
comprensione dei meccanismi basilari della malattia: un bell'esempio
a questo proposito è fornito dalla relazione fra l'antigene
del gruppo sanguigno Duffy e la suscettibilità alla malattia
da Plasmodium vivax.
A parte
queste considerazioni sulla genetica dell'ospite, è necessario
considerare anche che i microbi stessi posseggono un'enorme quantità
di diversità genetiche. Alcuni pensano che i microbi che hanno
maggiore successo sono quelli che sono evoluti con il loro ospite,
fino a dare infezioni croniche asintomatiche e quelli che, essendo
patogeni e causando gravi patologie, rappresentano un infortunio
evoluzionistico.
Relazioni
epidemiologico-genetiche
Nella
maggior parte delle malattie infettive, un atteggiamento utile è
quello di analizzare l'associazione della frequenza di un allele
negli individui ammalati con la sua presenza nei controlli dello
stesso gruppo etnico. Un'altra alternativa è lo studio delle
associazioni intrafamiliari dei genotipi nei casi indice in confronto
con quelle dai genotipi familiari. Ma la scoperta di un'associazione
genetica non è la fine della storia. Ogni polimorfismo mostra
una grado maggiore o minore di associazione con i polimorfismi
vicini. Così quando noi troviamo un'associazione di malattia
con un polimorfismo nel gene X, il passo successivo è di
cercare altri polimorfismi nella regione dell'X e di confrontare la
forza di questa associazione con differenti combinazioni di
polimorfismi collegati (conosciuti sotto il nome di aplotipi) per
distinguere il polimorfismo in causa dagli indicatori collegati, che
sono funzionalmente irrilevanti.
Conclusioni
Il
progetto "genoma umano" ha creato moltissime aspettative,
ma ci vorranno decine di anni per conoscere appieno le conseguenze
cliniche. Con questa considerazione nella mente, quali possono essere
i benefici potenziali per il trattamento e la prevenzione delle
malattie infettive ?
Per le
gravi immunodeficienze, la crescente conoscenza dettagliata delle
cause genetiche sottostanti migliorerà di sicuro gli screening
diagnostici e determinerà nuove strategie di trattamento,
compresa la terapia genica. L'informazione sui fattori di rischio
genetico più sottili per le comuni malattie infettive sarà
utile per la prescrizione di appropriati farmaci antimicrobici o per
decidere in quali pazienti sia più facile ottenere vantaggi da
un vaccino; d'altra parte le infezioni che mettono in pericolo la
vita, come lo shock settico, possono essere più efficacemente
trattate se i fattori di rischio genetico e i predittori prognostici
possono essere identificati all'ammissione.
Ma i più
importanti progressi alla lunga avverranno a livello della
popolazione in generale, piuttosto che a favore di un singolo
paziente. L'epidemiologia genetica fornisce una via, molto forte
potenzialmente, per identificare gli eventi critici molecolari,
richiesti da un agente infettivo, per invadere l'ospite umano, e per
l'ospite di eradicare o soccombere per l'infezione. Queste
informazioni è facile che rivoluzioneranno lo sviluppo dei
farmaci e dei vaccini, un punto che è ormai a conoscenza delle
più importanti Aziende farmaceutiche.
Gli
uomini evolvono in un ambiente microbico ostile e la selezione
naturale attraverso le malattie infettive può essere una delle
cause principali della diversità genetica, principalmente a
carico del sistema immune. La frequenza del gene della drepanocitosi
nell'Africa occidentale e della beta-talassemia e del deficit di
G-6-PD nei nostri climi deriva dall'effetto protettivo verso la
malaria, nonostante la natura letale dello stato omozigote per due di
queste malattie: queste conoscenze ci dimostrano la forza della
selezione naturale nel facilitare la diffusione di un determinato
assetto genetico.
Non vi è
dubbio che una più profonda conoscenza dei fattori genetici
che determinano la suscettibilità all'infezione può
alla fine fornire le chiavi per la prevenzione di un numero sempre
più ampio delle comuni malattie.
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