Rivista di formazione e aggiornamento di pediatri e medici operanti sul territorio e in ospedale. Fondata nel 1982, in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri.
Maggio 2010 - Volume XIII - numero 5
M&B Pagine Elettroniche
Occhio all'evidenza
La
somministrazione a scopo profilattico di paracetamolo nel corso del
ciclo primario delle vaccinazioni diminuisce le reazioni febbrili e
la risposta immunitaria
Pediatra
di Famiglia, Mesagne (Brindisi)
indirizzo
per corrispondenza: giovanni.simeone@gmail.com
Titolo
originale: Effect of prophylactic
paracetamol administration at time of
vaccination on febrile reactions and antibody responses
in children: two open-label, randomised controlled
trials
Rivista:
Lancet 2009;374:1339-50
Autori:
Prymula R, Siegrist C, Chlibek R, et al
Tipo
di studio: Studio clinico randomizzato in aperto - 2 trial
consecutivi il primo durante il ciclo primario vaccinale e il secondo
durante la dose di richiamo (booster)
Quesito
Clinico
Nei
bambini che effettuano il ciclo primario di vaccinazioni, la
somministrazione a scopo profilattico di paracetamolo, riduce le
reazioni febbrili e/o la risposta immunitaria dovute ai singoli
vaccini?
Setting
10 Centri vaccinali della Repubblica Ceca. Lo studio si svolge da
settembre 2006 ad aprile 2007 (ciclo primario) e da luglio 2007 ad
aprile 2008 per la dose di richiamo.
Randomizzazione
e “allocation concealment”
I
pazienti vengono randomizzato mediante una lista generata da software
di statistica, con un rapporto di 1:1 tra i 2 gruppi generati. La
randomizzazione viene effettuata con uno schema a blocchi per
garantire che il bilanciamento tra i gruppi venga mantenuto. Gli
Autori dello studio non erano a conoscenza della numerosità
del blocco di randomizzazione. Non vi è nessuna accenno allo
“allocation concealment” della lista di randomizzazione,
le strategie utilizzate per mantenere nascosta la sequenza di
allocazione (allocation concealment) sino all’assegnazione del
paziente.
Popolazione
arruolata: bambini, in buona condizioni cliniche, di età
compresa tra le 9 e le 16 settimane al momento dell’arruolamento
e tra i 12-15 mesi al momento della dose vaccinale di richiamo.
Criteri
di esclusione:
- l’uso di terapia profilattica antipiretica per ragioni non inerenti allo studio
- controindicazioni alla somministrazione di paracetamolo
- Vaccinazione pregressa con antipneumococco, DTPa_HBV-IPV/HiB
.
Intervento
Vengono
arruolati 459 bambini così suddivisi:
226 nel
gruppo sperimentale
233 nel
gruppo di controllo
Tutti i
bambini arruolati effettuano una schedula vaccinale che prevede la
somministrazione al 3°, 4°, e 5° di un ciclo primario di
vaccinazioni DTPa-HBV-IPV -Hib (esavalente) + vaccino antipneumococco
decavalente. Viene inoltre somministrato vaccino anti Rotavirus al 3
e 4° mese.
Ai
pazienti del gruppo sperimentale vengono somministrate 3 dosi di
paracetamolo mediante supposte, la prima al momento del vaccino, la
seconda e terza dose a intervalli di 6-8 ore nel corso delle prime 24
ore.
La dose
di paracetamolo, era di 80 mg per peso tra i 4 e i 7 kg, e di 125 mg
per peso superiore. Nel corso della vaccinazione di richiamo
effettuata tra il 12 e il 15° mese ai bambini con peso fino a 9
kg venivano somministrato 125 mg di paracetamolo x 3 dosi, a coloro
che avevano un peso maggiore 125 mg x 4 dosi.
Al gruppo
controllo non veniva somministrato alcun placebo.
Inoltre
veniva permessa la somministrazione eventuale di farmaci antipiretici
in entrambi i gruppi, a discrezione della famiglia o del medico, ma
non prima che fossero trascorse almeno 6 ore dall’ultima
somministrazione prevista dal protocollo nei bambini appartenenti al
gruppo sperimentale.
I
genitori dovevano registrare eventuali eventi avversi soliti per 3
giorni dopo ogni dose. E per quanto riguarda gli effetti gravi fino a
6 mesi dopo la fine del ciclo primario e fino a 1 mese dopo la dose
booster.
La
temperatura veniva rilevata per via rettale, attraverso termometri
forniti ai genitori, alla sera nel giorno della vaccinazione, la
mattina e la sera nel corso del primo giorno e solo alla sera durante
il secondo e il terzo giorno dopo la vaccinazione.
Veniva
effettuato un prelievo per il dosaggio anticorpale prima della
somministrazione della 1 dose e 1 mese dopo il completamento del
ciclo primario; e successivamente prima della dose booster e 1 mese
dopo la stessa.
I sieri
venivano analizzati dal personale del GSK per verificare la
concentrazione di anticorpi per i rispettivi antigeni vaccinali. Il
personale era “cieco” all’assegnazione dei sieri
dei pazienti nei due gruppi di studio.
I bambini
rimanevano nel braccio di randomizzazione assegnato, anche nella
seconda fase dello studio. Tuttavia dopo che vennero resi noti i
primi dati inerenti l’immunogenicità dopo il ciclo
primario, venne fatta una modifica al protocollo iniziale (protocol
amendment). In virtù questo, i dati di immunogenicità
riferiti alla dose booster fa sì che vengano a crearsi tre
gruppi:
- il gruppo di bambini che riceve paracetamolo sia durante il ciclo primario, sia durante la fase booster
- il gruppo che riceve si il paracetamolo, ma solo durante il ciclo primario
- il gruppo che non riceve paracetamolo sia durante il ciclo primario che durante la fase booster
Outcome
considerati:
L’outcome
primario era la riduzione della rialzo febbrile a 38 °C o anche
minore nei 3 giorni successivi alla vaccinazione nel gruppo che aveva
assunto paracetamolo rispetto al gruppo di controllo.
L’outcome
secondario, valutato secondo “un’analisi per protocollo”,
ovvero limitata ai soli pazienti che completano effettivamente il
trial riguardava l’analisi di immunogenicità dei singoli
vaccini.
Risultati
Vengono
arruolati 459 bambini, così suddivisi 226 gruppo sperimentale,
223 gruppo controllo. La dose booster viene somministrata a 414
pazienti.
Di 37
pazienti appartenenti al gruppo controllo e che ricevettero la dose
booster dopo la modifica del protocollo non vengono inclusi i dati.
Temperature
superiori a 39,5 °C sono stati insoliti in entrambi i gruppi <1%
dei vaccinati.
Gruppo
paracetamolo |
Gruppo
di controllo |
Differenza
% IC 95% | |
Reazioni
febbrili > 38 °C
(ciclo
primario) |
94/226
(42%) |
154/178
(66%) |
24,5
(da 15,49-a 33,11) |
Reazioni
febbrili > 38 °C
(dose
booster) |
64/178
(36%) |
100/172
(58%) |
22,18
(da 11,78-a 32,11) |
Riduzione
Assoluta del Rischio 45% (I.C. 95% 36,7-53,08)
NNT
2,2 I.C. 95% 1,9-2,2)
per
quanto riguarda il ciclo primario.
La
percentuale di bambini con temperature di almeno 38 °C o maggiore
era ridotta del 40-50% nel gruppo che aveva assunto paracetamolo
rispetto al gruppo di controllo. Tale riduzione si osservava in
misura maggiore dopo la somministrazione della prima dose.
Per
quello che riguarda l’outcome secondario, ovvero la riposta
immune ai singoli vaccini, si osserva che la concentrazione
anticorpale geometrica media (GMCs) era significativamente più
bassa nel gruppo sperimentale per tutti e 10 i sierotipi di
pneumococco e in special modo per il sierotipo 6 B.
Valori
ridotti di GMCs si osservano anche per quanto riguarda il vaccino
anti-emofilo tipo B, DTP, rispetto al gruppo controllo, mentre per
quanto riguarda il dosaggio anticorpale contro il Rotavirus non vi
era alcuna differenza tra i due gruppi.
L’effetto
del paracetamolo somministrato a scopo profilattico sembra persistere
anche dopo la dose booster infatti per quanto riguarda il vaccino
antipneumococco i valori di GMCs rimangono più bassi nel
gruppo sperimentale per tutti i sierotipi di pneumococco eccetto che
per il 19F. Il 96,2% dei bambini acquisisce anticorpi protettivi
verso DTPa-HBV_IPV e HiB e il valore della GMCs osservata non mostra
differenza tra i due gruppi eccetto che per gli anticorpi contro il
tossoide tetanico che mostrano un incremento inferiore nel gruppo
sperimentale.
Conflitto
di interesse. Lo sponsor dello studio è stato
coinvolto in tutti gli stadi del trial e aveva accesso a tutti i
dati.
Effetti
avversi. Sono rari e sostanzialmente non differiscono tra i
gruppi.
Conclusioni
I
risultati dello studio dimostrano che la somministrazione
profilattica di paracetamolo riduce le reazioni febbrili nei bambini
nel corso sia del ciclo vaccinale primario sia della dose di
richiamo.
Un
effetto inatteso della somministrazione a scopo profilattico di
paracetamolo è la riduzione della risposta anticorpale (GMCs)
per le vaccinazione anti Hib, DTP e verso ciascuno dei 10 sierotipi
contenuto nel vaccino antipneumococco.
Commento
La
consuetudine di somministrare a scopo profilattico paracetamolo dopo
le dosi di vaccino esavalente + antipneumococco è molto
diffusa in centri vaccinali per cercare di ridurre le reazioni
febbrili, il dolore provocato dalla reazioni locali.
Tale
pratica era molto diffusa già al tempo della somministrazione
di vaccino DTP a cellule intere che effettivamente aveva una
incidenza di reazioni febbrili più elevate.
Lo studio
di Prilula e collaboratori è interessante sotto molti punti di
vista e pone diversi spunti di discussione. Non possono essere però
ignorare le diverse debolezze metodologiche che lo studio presenta.
Si tratta
di un trial clinico in aperto, dove quindi sia i medici che i
pazienti erano a conoscenza del trattamento ricevuto. Manca
completamente qualsiasi annotazione riguardante lo “allocation
concealment” della lista di randomizzazione, ovvero i metodi
utilizzati per tenere nascosta la sequenza di allocazione fino
all’assegnazione del paziente.
Non vi è
una vera e propria “Tabella 1” riassuntiva dei
dati generali dei i pazienti arruolati nei 10 Centri vaccinali per
verificare le caratteristiche generali dei pazienti arruolati, ma si
limita a qualche nota sul peso, e l’età media.
Al gruppo
di controllo, manca completamente la somministrazione di placebo,
circostanza che avrebbe reso simile i due gruppi tra di loro.
Inoltre, era permesso sia ai genitori che ai medici, di poter
somministrare farmaci antifebbrili, nel corso dello studio, per
situazioni che ne rendessero necessarie il loro utilizzo.
Gli
autori, conducono due tipi di analisi dei dati, un’analisi
“intention to Treat, secondo la quale tutti i pazienti vengono
analizzati nel rispettivo braccio di arruolamento, per quanto
riguarda l’analisi dell’outcome principale ovvero le
reazioni febbrili durante il ciclo primario di vaccinazione.
Effettuano
invece un’analisi “per protocol” per quanto
riguarda la valutazione dell’immunogenicità, e in questo
caso su 459 arruolati ne vengono analizzati 435, con una perdita pari
al 5%. Nel corso del secondo trial effettuato per la dose booster, a
causa di una modifica del protocollo si vengono a formare tre gruppi
come abbiamo già visto. Di 414 pazienti arruolati i dati
riguardanti l’immunogenicità sono disponibili solo per
334 pazienti... con una percentuale di persi al follow-up pari a l
28%!!
Gli
Autori effettuano anche un’analisi post-hoc, ovvero non
compresa nel protocollo iniziale dello studio, per verificare se la
riduzione della risposta anticorpale osservata nel gruppo
paracetamolo fosse un effetto diretto del farmaco o fosse dovuta alla
riduzione della febbre.
Questo
viene fatto nei due gruppi verificando la risposta GMCs sia in corso
di febbre superiore a 38 °C o in sua assenza dopo una dose di
vaccino. Si osserva che la febbre ha uno scarso effetto in entrambi i
gruppi esaminati, mentre il paracetamolo provoca la medesima
diminuzione anticorpale sia nei bambini con febbre che senza.
La
ragione biologica che possa spiegare la riduzione della risposta
anticorpale dopo la somministrazione di paracetamolo, secondo gli
Autori, potrebbe essere legata dovuta al fatto che il paracetamolo
influisce nel meccanismo d’interazione tra cellule dendritiche,
linfociti B e T, riducendo i segnali d’infiammazione al livello
del sito cutaneo dove viene eseguita la vaccinazione.
Concludendo...
Se il NNT
dello studio è piccolo, ovvero devo trattare poco più
di 2 bambini con paracetamolo per 3 giorni affinché uno di
essi non abbia temperatura uguale o superiore e a 38 °C, i
pazienti con temperature molto elevate (>39 °C) non sono
differenti tra i due gruppi. Quindi si tratta di un intervento
farmacologico prolungato per un evento che di solito è
autolimitante. Sarebbe stato auspicabile un report sull’eventuale
soddisfazione dei genitori per un tale trattamento ricevuto. A fronte
di un NNT valido, per un problema sicuramente piccolo, bisogna tener
conto che questo intervento può portare a una probabile
riduzione della risposta anticorpale.
Pur
ritenendo interessanti le conclusioni degli Autori, i risultati di
questo studio dovrebbero essere confermati in studi più
robusti metodologicamente e indipendenti (lo studio è
sponsorizzato dalla GSK), come RCT in doppio cieco verso placebo.
Pertanto
la somministrazione a scopo profilattico di paracetamolo nel corso
del ciclo vaccinale primario dell’infanzia non dovrebbe essere
incoraggiata come pratica di routine senza aver soppesato gli
eventuali rischi e benefici che tale pratica potrebbe comportare.
Vuoi citare questo contributo?