Rivista di formazione e aggiornamento di pediatri e medici operanti sul territorio e in ospedale. Fondata nel 1982, in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri.
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Occhio all'evidenza
Nel
considerare il bilancio rischi/benefici dei LABA assumono importanza
critica le preferenze e i valori dei pazienti e dei medici
Pediatra
di famiglia Asolo (TV)
Indirizzo
per corrispondenza: dradzik@tiscali.it
Riportiamo
qui di seguito un’ampia sintesi dell’articolo di Judith
M. Kramer pubblicato sul N Engl
J M il 16 aprile 2009.
Il
salmeterolo è un beta 2 agonista a lunga durata
d’azione (LABA) comparso sul mercato per il trattamento
dell’asma cronico nel 1994; alcuni anni dopo la Food and Drug
Administration, consapevole dell’esperienza avuta con
l’isoproterenolo, un broncodilatatore a breve durata d’azione,
il cui uso era stato messo in rapporto con il possibile aumento delle
morti per asma, volle verificare su larga scala l’effettiva
sicurezza di questo LABA, richiedendo all’azienda produttrice
di realizzare uno studio clinico di sorveglianza post-marketing. Nel
1996 ebbe così inizio lo SMART (Salmeterol Multicenter Asthma
Research Trial), interrotto però prematuramente a causa di
difficoltà nel reclutamento e per la comparsa di eventi
avversi gravi registrati particolarmente nella popolazione di colore:
i risultati pubblicati successivamente confermarono che il gruppo che
assumeva salmeterolo presentava effettivamente un significativo
aumento del Rischio Relativo di 4.37 per l’evento secondario
morte per asma. Come conseguenza la FDA pretese che nei foglietti
illustrativi allegati al Serevent (salmeterolo) e all’Advair
(salmeterolo + fluticasone) venisse segnalato il rischio di gravi
eventi avversi correlato con l’utilizzo di questi LABA e nel
luglio 2005 il Pulmonary–Allergy Drugs Advisory
Committee si pronunciò affermando che questi farmaci non
dovevano essere somministrati in monoterapia (senza steroidi
inalatori); lo stesso Comitato votò però anche
all’unanimità che il salmeterolo e il formoterolo
dovevano comunque rimanere sul mercato, auspicando che il tema della
sicurezza dei LABA venisse approfondito. La FDA allora ritenne
necessario convocare una riunione per il dicembre 2008 per fare il
punto della situazione. Prima dell’incontro venne condotta una
meta-analisi dei dati provenienti da 110 SCR (Studi Clinici
Randomizzati) eseguiti sui LABA nell’asma.
Dei 60954
pazienti inclusi l’11% erano adolescenti (età 12-17
anni) e il 6% bambini (età 4-11 anni). Venne utilizzato un
end-point composito costituito da morte per asma, intubazione e
ospedalizzazione e venne trovato un una Riduzione Assoluta del
Rischio (RAR) di 2.8% (IC 95% da 1.11 a 4.49) per 1000 pazienti a
favore di coloro che non assumevano LABA rispetto a quelli li
utilizzavano. Analizzando i dati nel dettaglio si riscontrava che la
RAR era di 3.63% per 1000 pazienti quando si somministrava una
terapia senza LABA vs LABA da soli, mentre quando si confrontavano i
CSI vs LABA + CSI questa differenza si riduceva a 0.25% e non era più
significativa. I risultati considerati poi per ciascun farmaco misero
in evidenza un rischio aumentato per il salmeterolo, per il
formoterolo, per il Symbicort, ma non per l’Advair
(combinazione salmeterolo + fluticasone). Per tutti i prodotti, fatta
eccezione per l’Advair, il rischio aumentava con il diminuire
dell’età: 4-11 anni: 14.83 (IC 95% da 3.24 a 26.43),
12-17 anni: 5.57 (IC 95% da 0.21 a 10.92, 18-64 anni: 2.13 (IC 95% da
0.34 a 3.91), > 64 anni: - 3.58 (IC 95% da -10.47 a 3.32).
Sebbene i
vari revisori della FDA che avevano preparato il materiale per il
meeting del dicembre 2008 erano d’accordo che il salmeterolo
comportasse quindi un rischio reale seppur piccolo di riacutizzazioni
e di morte per asma le loro raccomandazioni sono risultate poi
diversificate: quelli dell’Ufficio di Sorveglianza e di
Epidemiologia hanno raccomandato all’unanimità che per i
pazienti < 18 anni le indicazioni fossero rimosse per tutti i
LABA, perfino in combinazione con gli steroidi inalatori; che
venissero anche cancellate le indicazioni per l’asma ai LABA
utilizzati da soli per i pazienti di tutte le età (con
l’avvertimento che un tale uso era addirittura controindicato).
Riguardo invece al loro utilizzo in associazione negli adulti i loro
suggerimenti sono stati variabili: alcuni hanno consigliato un nuovo
trial che confrontasse sia i CSI + LABA vs CSI + beta 2 short acting
che verso i CSI; altri hanno consigliato di eliminare del tutto
l’indicazione per l’asma per questi prodotti, anche in
combinazione. Al contrario i revisori dell’FDA del Gruppo di
Pneumologia e Allergologia hanno ritenuto che i rischi fossero
controbilanciati dai benefici sintomatici clinicamente ben evidenti
esercitati dai LABA, come la riduzione dei risvegli notturni a causa
dell’asma e la diminuizione dell’uso dei farmaci di
sollievo. Essi hanno anche sottolineato il rischio che ridurre l’uso
dei LABA come agente singolo potesse limitare le opzioni terapeutiche
a disposizione del medico nella cura dell’asma. Con queste
opinioni differenti durante il meeting congiunto si è capito
che non molto era cambiato dall’incontro precedente del 2005,
quando si era discusso sulla sicurezza dei LABA.
E’
stato comunque possibile ricavare due punti fermi
dall’incontro promosso dalla FDA:
1) che la
maggior parte dei pazienti inclusi nella meta analisi della FDA aveva
partecipato a studi progettati molti anni prima, quando la
monoterapia con i LABA era comune e che i trial non erano stati
realizzati per valutare l’effetto degli steroidi inalatori nel
mitigare il rischio di riacutizzazioni o di morte (gli esiti
ricercati dalla meta analisi). Ben pochi erano poi i dati disponibili
per i bambini per trarre delle conclusioni definitive;
2) che un
diverso valore veniva attribuito dai vari rappresentanti del FDA ai
rischi e ai benefici: spesso i medici agiscono supponendo che esista
una gerarchia nei rischi, in cima alla quale ci sia giustamente la
morte; pur tuttavia molti pazienti dimostrano anche un altro tipo di
valutazione: nella sessione pubblica 5 dei 6 speaker hanno
sottolineato l’importanza di mantenere le indicazioni
terapeutiche per il salmeterolo nonostante i rischi: ad esempio un
tredicenne con asma grave ha descritto il drammatico beneficio dei
LABA + CSI nel ridurre i suoi ricoveri dovuti ad asma e nel
permettergli di frequentare più giorni di scuola e di dormire
un maggior numero di notti senza dover ricorrere ai farmaci di
sollievo.
Alla
fine il Comitato riunito dalla FDA
a preso queste decisioni:
a) all’unanimità ha sottolineato che i benefici non
superano i rischi nel gruppo di bambini che assumono i LABA come
agente singolo; b) a maggioranza ha votato anche che i benefici non
superano i rischi per gli adolescenti e gli adulti, anche se alcuni
hanno sottolineato come sarebbe sufficiente modificare le indicazioni
presenti sui foglietti illustrativi, rafforzando il concetto che i
LABA non devono essere usati in monoterapia, ma in aggiunta ai CSI
quando questi non sono in grado, da soli di controllare l’asma.
Il Comitato ha votato all’unanimità per l’Advair
e con 1 astensione per il Symbicort
che per gli adulti i benefici per i prodotti in combinazione
superano i rischi; con una sostanziale maggioranza per gli
adolescenti che i benefici superano i rischi per entrambi i prodotti
e con maggioranza ristretta che lo stesso valga per i bambini di 4-11
anni di età per quanto riguarda l’Advair.
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