Rivista di formazione e aggiornamento di pediatri e medici operanti sul territorio e in ospedale. Fondata nel 1982, in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri.
Giugno 2009 - Volume XII - numero 6
M&B Pagine Elettroniche
Occhio all'evidenza
I
cortisonici inalatori sono più efficaci del placebo nel
ridurre la frequenza delle riacutizzazioni nei bambini dell’età
prescolare con broncospasmo ricorrente
Pediatra
di famiglia Asolo (TV)
Indirizzo
per corrispondenza: dradzik@tiscali.it
Autori:
Castro-Rodriguez JA, Rodrigo GJ.
Rivista:
Pediatrics 2009;123;e519-525.DOI: 10.1542/peds.2008-2867.
Tipo di
studio: Revisione Sistematica.
Domanda
I
cortisonici inalatori (CSI) sono più efficaci del
placebo nel ridurre la frequenza delle riacutizzazioni che
richiedono l’uso degli steroidi sistemici nei bambini dell’età
prescolare con broncospasmo ricorrente?
METODI
Fonte
dei dati: MedLine (dal 1966 al marzo 2008), Embase
(dal 1980 al marzo 2008) e il Registro Centrale Cochrane degli Studi
Controllati.
Selezione
degli studi e valutazione: Studi Clinici Randomizzati (SCR),
paralleli o cross-over che, in bambini dell’età 1-23
mesi e prescolare (2-5 anni) con diagnosi clinica di broncospasmo o
di asma da almeno 6 mesi, confrontano l’effetto degli steroidi
inalatori con il placebo, somministrati con lo spray o con il
nebulizzatore. Non sono stati presi in considerazioni trial in forma
di abstract. Ogni studio è stato valutato indipendentemente da
ciascuno dei 2 revisori utilizzando lo score di Jadad che prevede un
punteggio da 0 a 5 ottenuto, ottenuto rispondendo alle seguenti
domande:
- lo
studio viene descritto come randomizzato? (1=si;0=no)
- lo
studio viene descritto come doppio cieco? (1=si;0=no)
- esiste
una descrizione di coloro che si sono ritirati o che hanno
abbandonato lo studio?
(1=si;0=no)
- Il
metodo della randomizzazione è stato ben descritto ed è
appropriato? (1=si;0=no)
- il
metodo del doppio cieco è stato ben descritto ed è
appropriato? (1=si;0=no)
Viene
dedotto un punto ciascuno se la randomizzazione o il mascheramento
sono risultati inappropriati.
Eventi
considerati: primario: la frequenza delle riacutizzazioni di
broncospasmo/asma definite come un peggioramento dei sintomi che
richiedeva l’utilizzo dei cortisonici sistemici; secondari: il
ritiro dallo studio a causa di una riacutizzazione, le modifica medie
rispetto all’inizio dello score di sintomi, dei parametri di
funzionalità respiratoria (PEFR e FEV1) e della frequenza di
utilizzo del salbutamolo.
Principali
risultati
Sono
stati inclusi nella Revisione Sistematica 29 studi (3592 bambini). in
12 trial è stato utilizzato il fluticasone spray, in 7 la
budesonide spray, in 7 quella in sospensione nebulizzata, in 2 il
beclometasone spray, in 1 il beclometasone in sospensione
nebulizzata. 14 studi su 29 (48%) erano studi di qualità
buona/ottima (≥ 4 su 5).
Evento
primario: la frequenza delle riacutizzazioni
I dati
disponibili per 16 studi hanno dimostrato che i CSI riducono del 41%
(IC 95% da 33 a 48), rispetto al placebo, il rischio di avere un
peggioramento dei sintomi di broncospasmo tale da richiedere
l’utilizzo di cortisonici sistemici. E’ necessario
trattare 7 pazienti con CSI (NNT, IC da 6 a 9) anzichè con
placebo, per evitare in 1 di essi una riacutizzazione. L’analisi
di sensibilità eseguita post-hoc ha dimostrato che,
relativamente a questo esito, questo risultato era indipendente
dall’età (1-23 mesi vs 2-4 anni), dallo stato atopico,
dalla qualità dello studio (score di Jadad < 4 e ≥ 4),
dal metodo di somministrazione (spray vs nebulizzatore), dalla scelta
dello CSI (budesonide spray vs fluticasone spray) e dalla durata
dello studio (< 12 vs ≥ 12 settimane). Questo effetto risulta
più evidente nel sottogruppo dei bambini con diagnosi di asma
, che in quello con diagnosi di broncospasmo (RR 0.76, IVC 95% da
0.58 a 0.99).
Eventi
secondari
I CSI
rispetto al placebo riducono del 48% (IC 95% da 37 a 57) il rischio
che un partecipante si ritiri dallo studio a causa di una
riacutizzazione che richieda l’utilizzo dei cortisonici
inalatori (NNT 25, IC 95% da 15 a 78); con il loro impiego inoltre si
ottengono una riduzione dello score dei sintomi, un consumo di
salbutamolo e un aumento del FEV ( differenza media + 0.07 L) e del
PEF (differenza media + 13.8 L/min), al termine del follow-up,
statisticamente maggiori.
Conclusioni
Gli
steroidi inalatori sono più efficaci del placebo nel ridurre
le frequenza delle riacutizzazioni che richiedono l’uso dei
cortisonici sistemici, nei bambini dell’età prescolare
con broncospasmo/asma persistente.
Commenti
Riporto
qui di seguito le numerose perplessità sulla robustezza
di questa Revisione Sistematica:
1) I
criteri utilizzati per selezionare gli articoli inclusi sono
appropriati ?
Se ci
atteniamo a quanto scritto non lo sappiamo, perchè gli autori
avrebbero dovuto descrivere con più precisione quali criteri
hanno adottato (al di là delle parole) per considerare la
“diagnosi clinica di wheezing o asma “ per identificare
gli studi da inserire; inoltre la ricerca delle parole chiave manca
di termini importanti come ad es. glucocorticoids, steroids.
2) E’
improbabile che siano stati dimenticati studi importanti
sull’argomento?
E’
fondamentale che venga condotta una ricerca esaustiva degli studi che
rispondevano ai criteri di inclusione previsti, ma così non
sembra sia stato fatto, dal momento che non viene menzionata l’esame
di quella che viene comunemente definita letteratura “grigia”
(studi non pubblicati, abstract dei congressi), che fanno sentire il
loro “peso” quando si opera una meta-analisi dei dati.
Particolarmente alto in questo caso è il rischio di omettere
studi che sono stati respinti dalle riviste perché hanno dato
risultati negativi, situazione che porta ad una sovrastima
dell‘efficacia complessiva dell’intervento. E’
possibile utilizzare anche delle tecniche statistiche per controllare
se questi “bias” di pubblicazione si siano realmente
verificati, ma di questo accorgimento non viene fatta menzione nel
testo.
3) I
risultati fra uno studio e l’altro sono simili?
No, come
è stato notato più della metà degli studi, per
quanto riguarda l’esito primario, la frequenza di
riacutizzazioni di asma/wheeze che richiedevano l’uso di
corticosteroidi sistemici, hanno dato risultato statisticamente non
significativi. Anche se gli autori hanno effettuato un test
statistico per verificare se esista un’eterogeneità fra
gli studi, l’impressione a prima vista è che essi
abbiano inserito in un calderone bambini con caratteristiche molto
diverse fra di loro [ad esempio si va dai pazienti di Theresa
Guilbert, media 3 anni, che avevano avuto negli ultimi 12 mesi almeno
4 episodi di broncospasmo (di cui almeno 1 diagnosticato da un
medico) e nei quali era presente un Indice Predittivo per l’Asma
Modificato (mAPI) positivo e che non dovevano aver ricevuto > 4
mesi di trattamento con steroidi inalatori prima dell’arruolamento
a quelli di Baker (età 6 mesi – 8 anni, a proposito come
è stato possibile considerare per la RS solo quelli che
avevano < 5 anni ?), che nel 30% dei casi stavano assumendo
steroidi inalatori al momento dell’arruolamento]. Differenze
nelle caratteristiche di partenza che rendono un pochino forzato,
forse, aver raggruppato insieme tutti questi studi in una stessa
analisi matematica.
4) Quali
sono i risultati complessivi che si ricavano?
Favorevoli
agli steroidi inalatori ma…se si va un pò ad
analizzare… si può osservare che, come si è
detto, il trial che porta più “voti” all’esito
finale sia quello di Theresa Guilbert, il PEAK study. Esso prevedeva
due anni di trattamento attivo con fluticasone spray con il
distanziatore più un anno di osservazione durante il quale
venivano registrati gli esiti raggiunti. Dai dati nudi e crudi
offerti dallo studio di Theresa in questa meta-analisi fa
“impressione” la riduzione del 37% (IC 95% da 21 a 50)
del rischio di sviluppare una riacutizzazione che necessiti
dell’impiego degli steroidi per os, ottenuta dal gruppo che
assumeva fluticasone rispetto al placebo, nei primi 2 anni, quelli di
terapia. Comprendendo molti partecipanti (285, 262 analizzati) si
sono avuti parecchi eventi (le riacutizzazioni) che hanno pesato
inevitabilmente poi sul risultato finale della meta-analisi. In
realtà in termini assoluti la frequenza delle riacutizzazioni
è avvenuta sia nel gruppo attivo che in quello di controllo
con una frequenza clinicamente poco rilevante (0.57 vs 0.89 , in
pratica mezzo episodio/bambino/anno) OVVERO lo studio di Theresa pesa
molto nella meta-analisi…con poco sforzo…; i benefici
sono stati inoltre parziali, perché rappresentati, nel gruppo
fluticasone rispetto a quello placebo da un aumento dei giorni liberi
da episodi di wheezing (–35 giorni di wheezing in 2 anni), non
accompagnato però da una riduzione nel numero delle visite non
programmate e dei ricoveri per asma, marker significativi di un
raggiungimento di un buon controllo sulla malattia. (Limiti che non
appaiono dai dati “freddi” della RS). Lo scarso numero di
episodi assoluti è uno dei motivi per cui a fronte di un
eclatante 41% di riduzione del rischio complessivo di sviluppare una
riacutizzazione “importante” (l’esito della
meta-analisi), si abbia poi un beneficio assoluto molto più
contenuto (NNT =7 ovvero ne beneficiano 1 bambino su 7 di quelli
trattati con steroidi inalatori).
Le
analisi di sensibilità eseguite per i vari sottogruppi (es
atopici vs non atopici, ecc) essendo “post hoc” , non
previste cioò nel disegno degli studi originali vanno accolte
con grande cautela.
Conclusione
principale: a mio modesto parere una RS un po’ troppo
superficiale e “stringata” che in molti punti non mi ha
soddisfatto.
Conclusione
secondaria: il rischio di fare un minestrone non dipende dalle
Meta-analisi in quanto tali, ma da quelle non ben condotte!
Vuoi citare questo contributo?