Rivista di formazione e aggiornamento di pediatri e medici operanti sul territorio e in ospedale. Fondata nel 1982, in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri.
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Occhio all'evidenza
Il
salmeterolo, quando associato agli steroidi inalatori, non aumenta il
rischio di ricovero, di intubazione o di morte dovuto ad asma
Pediatra
di famiglia Asolo (Treviso)
Indirizzo
per corrispondenza: dradzik@alice.it
Titolo
originale: Meta-analysis : effects of adding salmeterol to inhaled
corticosteroids on serious asthma-related events.
Autori:
Bateman E, Nelson H, Bousquet J, Kral K, Sutton L, Ortega H, Yancey
S.
Rivista:
Ann Intern Med 2008; 149:33-42.
Tipo
di studio: Revisione Sistematica.
Domanda
Il
salmeterolo assunto insieme ai cortisonici inalatori (CSI) aumenta il
rischio di eventi avversi gravi (ospedalizzazione, intubazione,
riacutizzazioni) dovuti ad asma, rispetto all’utilizzo dei CSI
in monoterapia, nei pazienti (adulti e bambini) con asma persistente
moderato-grave ?
Metodi
Fonte
dei dati: Il Registro dei Trial clinici della
GlaxoSmithKline fino al settembre 2007, MedLine, Embase , Cinahl e il
Registro Centrale Cochrane degli Studi Controllati dal 1982 al
settembre 2007.
Selezione
degli studi e valutazione: Studi Clinici Randomizzati (SCR) in
doppio cieco con disegno parallelo che, confrontavano l’effetto
degli steroidi inalatori (fluticasone, beclometasone, triamcinolone,
budesonide) + salmeterolo (somministrati in un unico device o
separatamente) con gli steroidi inalatori da soli, in pazienti con
asma bronchiale, per una durata variabile da 1-52 settimane. I trial
dovevano utilizzare il dosaggio giornaliero approvato negli Stati
Uniti per questo beta 2 long-acting, che è di 50 μgr X 2.
Venivano esclusi gli studi crossover e quelli che prevedevano l’uso
del broncodilatatore in dose singola. Tre revisori hanno effettuato
la ricerca degli studi da includere, che non venivano valutati
qualitativamente né con una checklist né con una scala
particolare. I trial presenti nel Registro della GalaxoSmithKline,
che riportavano gli eventi avversi gravi sotto forma di interviste
narrative ai partecipanti (effettuate di solito entro un mese
dall’evento) venivano inviati a 3 medici, all’oscuro del
contenuto della revisione, che decidevano se vi fosse un nesso fra la
comparsa di eventi avversi gravi e l’assunzione di CSI o di
salmeterolo + CSI.
Eventi
considerati: primario: la differenza nella frequenza dei ricoveri
dovuti ad asma, tra l’assunzione di CSI + salmeterolo vs CSI da
soli (per questo evento sono state eseguite anche delle analisi di
sottogruppo per pazienti con varie caratteristiche), relativamente ai
ricoveri per asma. Secondari: le differenza nella frequenza delle
intubazioni, delle morti dovute ad asma e delle riacutizzazioni gravi
correlate con la somministrazione di questi farmaci.
Principali
risultati
Sono
stati inclusi nella Revisione Sistematica 66 studi tutti
sponsorizzati dalla GlaxoSmithKline (7 che non lo erano sono stati
esclusi perché non riportavano una descrizione narrativa degli
eventi avversi, che comunque non erano mai segnalati come gravi). In
totale vi sono stati 20.996 partecipanti (età media 38 anni,
44% maschi, 89% bianchi), per la maggior parte affetti da asma
persistente moderato- grave. 10.400 hanno ricevuto CSI + salmeterolo,
10.566 CSI in monoterapia, la durata media di ciascun trial è
stato di 12 settimane, la numerosità campionaria variava da 12
a 3.416; la frequenza media di ritiro dallo studio per qualsiasi
motivo è stata del 14% nel I gruppo e del 17% nel II. La
maggior parte degli eventi primari era rappresentata da misure di
funzionalità polmonare (FEV 1 o PEFR) o da markers di
controllo dell’asma (sintomi, riacutizzazioni, ecc).
Non è
stata documentata alcuna differenza statisticamente significativa
nella frequenza dei ricoveri dovuti ad asma fra coloro che assumevano
CSI + salmeterolo e quelli che utilizzavano CSI da soli (si sono
avuti n. 35 vs 34 eventi) (tabella 1). Complessivamente ci sono state
1 intubazione e 1 morte per asma, ritenute dipendenti dall’assunzione
di beta 2 long-acting + CSI.
Tabella
1. Frequenza dell’evento primario in rapporto con
salmeterolo + CSI, rispetto a CSI in monoterapia.
Evento |
CSI
+ salmeterolo |
CSI |
ODDS
RATIO
(IC
95%) |
Ricoveri
dovuti ad asma* |
0.0033% |
0.0032% |
1.07
(da 0.66 a 1.73) |
*ritenuti
in relazione con la somministrazione dei farmaci.
La
differenza nella frequenza delle ospedalizzazioni per asma non è
risultata statisticamente significativa fra i 2 gruppi (CSI +
salmeterolo vs CSI) neppure nei pazienti in età pediatrica (6
studi con n = 1.475, età 4-17 anni, 1 evento in entrambi i
gruppi), fra coloro che avevano assunto il trattamento per periodi <
o > 12 settimane o una dose standard o doppia di CSI, fra quelli
che utilizzavano la combinazione dei due farmaci nello stesso
inalatore o separatamente.
24 trial
condotti negli Stati Uniti (7.549 pazienti) hanno riscontrato
complessivamente che i pazienti che assumevano CSI + salmeterolo,
rispetto a quelli che usavano i CSI da soli presentavano il 2.5% di
rischio in meno (IC 95% da 1.4 a 3.6) di andare incontro ad una
riacutizzazione grave d’asma che richiedeva l’impiego dei
cortisonici sistemici.
Conclusioni
L’aggiunta
di salmeterolo ai CSI non modifica il rischio di ospedalizzazioni
dovute ad asma, rispetto ai CSI utilizzati da soli.
COMMENTI
I
risultati dello meta-analisi di Bateman et al1 dimostrano
come l’aggiunta di salmeterolo agli steroidi inalatori non
aumenta il rischio di ricovero per asma in confronto all’utilizzo
dei soli cortisonici: al contrario, l’associazione dei due
farmaci diminuirebbe seppur lievemente la frequenza di
riacutizzazioni gravi. Per gli altri 2 eventi presi in esame dalla RS
(intubazione ed asma), il numero di casi (1 intubazione e 1 morte
asma correlate) è così esiguo (sono avvenuti fra 20.966
partecipanti !) da non poter arrivare a conclusioni definitive.
Finora gli studi di sintesi sulla “pericolosità”
del salmeterolo avevano dato risultati contradditori: da una parte il
gruppo Cochrane delle Vie Aeree aveva realizzato 3 meta-analisi di
confronto salmeterolo + CSI vs CSI, concludendo in 2 di esse che le
riacutizzazioni in rapporto con questo farmaco erano rare e
avvenivano con la stessa frequenza nei 2 gruppi di confronto2,3
e nella terza4 che addirittura vi era un numero minore di
riacutizzazioni gravi nel gruppo che riceveva il beta 2 long acting,
rispetto a placebo (Odds Ratio 0.73, IC 95% da 0.64 a 0.84), con o
senza il CSI associato. Al contrario lo studio SMART (Salmeterol
Multicenter Asthma Research Trial5 ha evidenziato un
numero maggiore di morti per asma e di eventi a rischio per la vita
in rapporto all’uso dei beta agonisti long- acting. Una
situazione confermata dalla recente meta-analisi di Salpeter et al6,
di cui lo SMART ha fornito l’80% del “contributo”
in partecipanti: anch’essa riporta come l’utilizzo del
broncodilatatore a lunga durata, rispetto al placebo, sia associato
ad una più alta incidenza di morti e di eventi rischiosi per
la vita, dovuti ad asma; in quest’ultima Revisione Sistematica
però6, come nella ricerca di Salpeter et al5
non era richiesto tra i criteri di inclusione che il paziente fosse
in trattamento con CSI ed infatti metà circa dei partecipanti
non lo assumeva.
Due punti
di questa meta-analisi lasciano perplessi: 1) il possibile conflitto
di interessi dei loro autori: la GlaxoSmithKline, una delle case
produttrici del salmeterolo ha finanziato la raccolta dei dati,
l’analisi, la preparazione del manoscritto e l’interpretazione
dei dati; 2) non viene specificato quali criteri siano stati adottati
per ritenere un evento (ricovero, morte, intubazione per asma)
correlato con l’assunzione di CSI + salmeterolo o di CSI.
Bibliografia
1. Bateman
E, Nelson H, Bousquet J, Kral K, Sutton L, Ortega H, Yancey S.
Meta-analysis : effects of adding
salmeterol
to inhaled corticosteroids on serious asthma-related events. Ann
Intern Med 2008;149:33-42.
2.
Greenstone IR, Ni Chroinin MN, Masse V, et al. Combination of inhaled long-acting beta2-agonists and
inhaled steroids versus higher dose of inhaled steroids in children
and adults with persistent asthma. Cochrane Database Syst Rev
2005:CD005533.
3. Ni CM,
Greenstone IR, Ducharme FM. Addition of inhaled long-acting beta
2-agonists to inhaled steroids as first line therapy for persistent
asthma in steroid-naive adults. Cochrane Database Syst Rev
2005:CD005307.
4.
Walters EH, Gibson PG, Lasserson TJ, Walters JA. Long-acting
beta2-agonists for chronic asthma in adults and children where
background therapy contains varied or no inhaled corticosteroid.
Cochrane Database Syst Rev 2007.
5. Nelson
HS, Weiss ST, Bleecker ER, Yancey SW, Dorinsky PM. SMART Study Group.
The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial: a comparison of
usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus
salmeterol. Chest 2006;129:15-26.
6.
Salpeter SR, Buckley NS, Ormiston TM, Salpeter EE. Meta-analysis:
effect of long-acting beta-agonists on severe asthma exacerbations
and asthma-related deaths. Ann Intern Med 2006;144:904-12.
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