Rivista di formazione e aggiornamento di pediatri e medici operanti sul territorio e in ospedale. Fondata nel 1982, in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri.
M&B Pagine Elettroniche
Occhio all'evidenza
L'utilizzo
episodico della budesonide e del montelukast nei bambini dell'età
prescolare con wheezing intermittente non è in grado di
aumentare la proporzione dei giorni liberi da sintomi
Pediatra
di famiglia Asolo (TV)
Indirizzo
per corrispondenza: dradzik@tiscali.it
Episodic
use of an inhaled corticosteroid or leukotriene receptor antagonist
in preschool children with moderate-to-severe intermittent wheezing J
Allergy Clin Immunol 2008;122;1127-35.
DOMANDA
Nei
bambini di età fra 1 e 5 anni affetti da wheezing
intermittente di entità moderata, la budesonide e il
montelukast somministrati ai primi segni di malattia respiratoria
acuta, sono in grado di ridurre la frequenza, la durata e la gravità
degli episodi di broncospasmo ricorrente?
METODI
Disegno:
Studio Randomizzato Controllato (SRC) a tre gruppi paralleli
(proporzione 2:2:1), in blocchi di 5, stratificato per centro, per
età (12-23 mesi e 24-59 mesi) e per positività/negatività
per Indice Predittivo di Asma modificato secondo Guilbert (API)1.
Occultamento
della lista di randomizzazione: un programma di assegnazione dei
trattamenti basato sul web consentiva di mantenere celata la lista.
Cecità:
doppio cieco (gli investigatori, le infermiere, i genitori dei
pazienti). I prodotti attivi (budesonide in soluzione e il
montelukast in bustine) erano identici ai due corrispondenti placebo,
come aspetto e sapore.
Periodo
di follow-up: lo studio è durato 12 mesi.
Sede:
5 Centri di Medicina e di Pediatria degli Stati Uniti.
Partecipanti:
238 bambini di età tra 12 e 59 mesi (età media 35 mesi,
65% maschi, 23% appartenenti a minoranze etniche, 47% Skin Prick Test
positivi per pneumoallergeni, 25% affetti da eczema, 45% con asma in
uno dei genitori, 61% con Indice Predittivo per Asma positivo), che
avevano sofferto di ≥ 2 episodi di broncospasmo associati a
malattia delle vie respiratorie nel corso dell'ultimo anno (almeno
uno era avvenuto < 6 mesi prima e almeno uno era stato documentato
da un medico). Gli episodi dovevano essere di intensità tale
da richiedere almeno o 2 visite mediche urgenti (in Pronto Soccorso o
dal curante) per wheezing acuto nell'ultimo anno o 2 episodi di
wheezing per i quali erano stati prescritti cortisonici orali oppure
1 episodio che aveva richiesto la visita medica urgente + 1 episodio
che aveva necessitato l'uso di steroidi orali. Venivano esclusi
coloro che nell'ultimo anno avevano ricevuto > 6 cicli ci
cortisonici orali o che avevano avuto > 2 ricoveri per wheezing o
che avevano utilizzato farmaci per il controllo dell'asma
(cortisonici inalatori, antileucotrieni, DSCG/nedocromil, teofillina)
≥ 4 mesi cumulativi o nelle due settimane precedenti
l'arruolamento; i nati prematuri < 36 settimane, coloro che
presentavano altre importanti malattie polmonari o non polmonari,
reflusso gastro-esofageo in trattamento medico o che facevano uso di
antibiotici per la sinusite o che avevano avuto gravi episodi di
wheezing a rischio della vita. Venivano esclusi anche quei bambini i
cui genitori durante il periodo di osservazione di 2 settimane
precedenti la randomizzazione avevano compilato il diario dei sintomi
in < 80% dei giorni, quelli che dovevano fare uso attuale di
farmaci per il controllo dell'asma, quelli in cui lo score per
l'utilizzo del salbutamolo, per il wheezing, per la difficoltà
respiratoria, per la tosse notturna, per i sintomi di asma che
interferivano con le attività era ≥ 1 o coloro il cui score
per la tosse diurna era > 2 su una media di 4 o più giorni
alla settimana. La scala per ogni singolo punteggio prevedeva 0 =
nessun problema, 1=molto lieve, 2 = lieve, 3 = moderato, 4 = grave, 5
= molto grave.
Intervento
Dopo aver
completato un periodo di run-in/osservazione di 2 settimane i bambini
sono stati randomizzati a ricevere :
I gruppo
(96 pazienti): budesonide sospensione (Pulmicort respules) 1 mg X
2/die per via inalatoria + placebo (dell'antileucotriene) X 1/die
in granuli contenuti in una bustina per os.
II gruppo
(95 pazienti): montelukast bustine (Singulair) 4 mg X 1 /die in
granuli per os + placebo (dello steroide inalatorio) X 2/die per via
inalatoria.
III
gruppo (47 pazienti): terapia convenzionale + placebo (dello steroide
inalatorio) X 2/die per via inalatoria + placebo
(dell'antileucotriene) X 1/die per os
X 7
giorni al primo segno di ogni malattia acuta del tratto respiratorio
(MAR) che si manifestasse nell'arco dei 12 mesi successivi. I
genitori venivano istruiti a individuare la presenza di un episodio
di MAR, che poteva essere predittivo di wheezing,secondo un
protocollo educazionale di comportamento personalizzato, che veniva
loro offerto all'inizio e riproposto durante le visite di
controllo, effettuate 4 settimane dopo la randomizzazione e poi ogni
8 settimane. I segni più importanti di allarme, segnalati ai
genitori erano la tosse, i problemi con il respiro e i “rumori”
al torace.
I farmaci
per via inalatoria venivano somministrati con il nebulizzatore
pneumatico (PariLC plus, ditta Midlothian, Va), usando una mascherina
aderente al volto o un boccaglio a seconda dell'età.
Tutti i
pazienti ricevevano in corso di episodio di MAR una terapia
convenzionale con salbutamolo spray (180 μgr per trattamento)
tramite aerochamber con maschera o salbutamolo sospensione (2,5 μgr
per trattamento) X 4 volte al giorno, mentre erano svegli (+ al
bisogno) per le prime 48 ore, seguito da salbutamolo al bisogno nei
giorni successivi.
Il
cortisone orale (prednisolone) era a disposizione nella case dei
pazienti e veniva somministrato, alla dose di 2 mg/k/die X 2 gg e poi
1 mg/kg/die X altri 2 giorni (totale gg di trattamento = 4), se i
sintomi non miglioravano dopo 3 trattamenti con salbutamolo eseguiti
ogni 15' o se il bambino aveva bisogno di eseguire con il
salbutamolo > 6 trattamenti con il nebulizzatore o > 12 puff al
giorno per > 24 ore o se presentava tosse o broncospasmo
moderato-grave per almeno 5 giorni negli ultimi 7 giorni o infine a
discrezione del medico.
Eventi
considerati
L'evento
primario considerato è stato la proporzione dei giorni liberi
da episodi durante il periodo dello studio (definiti come giorni
senza tosse, broncospasmo, difficoltà respiratoria,
interferenza con le attività giornaliere o risvegli durante il
sonno, giorni in cui non venivano utilizzate risorse sanitarie a
causa del wheezing, come visite non programmate, visite urgenti,
visite in PS o in ospedale, né somministrati farmaci per il
controllo dell'asma, a parte quelli previsti dallo studio), così
come registrato sul diario compilato dai genitori (Pediatric
Asthma Caregiver Diary). Gli eventi secondari erano rappresentati
da: lo score complessivo di gravità dei sintomi (media della
somma degli score parziali del broncospasmo, della tosse,
dell'interferenza con le attività e della difficoltà
respiratoria) e quello delle sue singole componenti valutate
giornalmente nei 14 giorni successivi all'inizio dell'assunzione,
in corso di MAR, dei farmaci ed espressi come Area sotto la Curva; il
momento in cui era necessario iniziare il primo ciclo di cortisonici
orali e il numero totale di cicli eseguiti; il numero di episodi di
broncospasmo; i giorni di lavoro persi dai genitori a causa degli
episodi stessi; il punteggio della Qualità della Vita dei
genitori; il numero di visite non programmate a causa del
broncospasmo (ambulatoriali presso il curante, di PS); la velocità
di crescita e la frequenza delle reazioni avverse.
Follow-up
dei pazienti
Il 7.6%
dei pazienti ha interrotto precocemente lo studio per propria volontà
(per la maggior parte si è trattato di perdite al follow-up),
mentre il 12.6% è stato escluso dagli investigatori per
fallimento terapeutico (definito tale quando si avevano o 4 cicli di
somministrazione di cortisonici orali o il ricovero o l'intubazione
per wheezing o le convulsioni ipossiche o gravi eventi avversi legati
ai farmaci dello studio). Coloro che si trovavano in questa
situazione ricevevano in aperto 0.5 mg di budesonide X 1/die X 6
settimane e venivano poi inviati al curante per il proseguo delle
cure. Il 9.2% dei bambini non ha ricevuto il trattamento previsto
(per la maggior parte perché non ha mai avuto sintomi
associati a flogosi delle vie respiratorie). In totale quindi il 20%
dei bambini non ha concluso il trial e quasi il 10% non ha mai
utilizzato i farmaci dello studio. Gli Autori dichiarano comunque di
aver eseguito l'analisi “Intention To Treat” (ITT), per quanto
riguarda l'esito primario, avendo riportato i dati di tutti i
pazienti tranne uno, indipendentemente dal fatto che avessero o meno
assunto la terapia o portato a termine la sperimentazione.
PRINCIPALI
RISULTATI
I 3
gruppi hanno presentato alla fine dei 12 mesi un numero simile di
episodi di malattia respiratoria acuta per partecipante (montelukast
3.4, budesonide 3.7, terapia convenzionale 3.6). I kit con i farmaci
dello studio sono stati utilizzati nel 95% degli episodi di infezione
delle vie respiratorie e i diari clinici compilati per l' 89%dei
giorni.
Non è
stata documentata alcuna differenza significativa fra i 3 gruppi
nella percentuale dei giorni liberi da episodi (tabella 1), neppure
diversificando i pazienti in base allo stato di avere o meno un
Indice Predittivo per l'Asma positivo. Nessuna differenza
significativa neppure riguardo il numero di cicli di cortisonici
orali assunti, l'uso delle risorse sanitarie (visite in PS, visite
dal curante, ricoveri), la velocità lineare di crescita, la
Qualità della vita (Tabella 2).
Tabella
1. Evento primario alla fine dei 12 mesi
Esiti |
MLK
(n=95) |
BUD
(n=96) |
CONC
(n = 47) |
p |
n.gg
liberi da episodi (media) |
73% |
76% |
74% |
NS |
MLK =
Montelukast, BUD = Budesonide, CONV = terapia convenzionale.
Tabella
2. Principali eventi secondari alla fine dei 12 mesi
Evento |
MLK |
BUD |
CONV |
p |
Numero
di cicli di cortisone per os/partecipante•
Momento
in cui è stato eseguito il I ciclo di cortisone per os (in
gg)
|
1
292
|
0.7
354 |
0.9
292 |
NS
NS |
Utilizzo
delle risorse sanitarie:
pazienti
con ≥ 1 visita “urgente” o in PS
Ricoveri
n.
visite “urgenti” e in PS/partecipante
|
54.8%
6.4%
1.5 |
53.7%
2.1%
1.1 |
55.6%
8.5%
1.6 |
NS
NS
NS |
Qualità
della Vita (modifica score totale PACQLQ) |
-0.11 |
-0.04 |
-0.03 |
NS |
Crescita
in cm |
7.9 |
7.8 |
7.5 |
NS |
valori
corretti in base al gruppo di età (12-23 mesi, 24-59 mesi),
allo stato dell'Indice Predittivo dell'Asma e al centro dello
studio.
I gruppi
montelukast e budesonide, rispetto alla terapia convenzionale, hanno
invece presentato una significativa riduzione del punteggio
complessivo dei sintomi e di alcune delle sue singole componenti,
nell'intervallo di 14 giorni successivi all'inizio della terapia
con i farmaci, assunti in occasione della comparsa di ogni malattia
respiratoria acuta (tabella 3).
Tabella
3. Altri eventi secondari relativi all'intervallo di 14 giorni
successivi all'inizio della terapia
Evento |
MLK |
BUD |
CONV |
Area
sotto la Curva Score di difficoltà respiratoria |
4.2 |
4.2 |
6.7 |
Tale
risultato è stato ottenuto nel sottogruppo di pazienti API
positivo, ma non in quello API negativo. Nel primo: score della
difficoltà respiratoria, espresso dall'Area sotto la Curva,
budesonide -48%, montelukast -40.3%; score dell'interferenza con le
attività AUC BUD -43.6%, MLK -53.7%, score del broncospasmo
AUC diminuito significativamente solo in MLK.
Reazioni
avverse
Nessuna
differenza significativa fra i 3 gruppi.
CONCLUSIONI
La
budesonide e il montelukast somministrati ai primi segni di infezione
respiratoria acuta, in bambini dell'età prescolare con
wheezing ricorrente non sono in grado di diminuire la frequenza dei
giorni liberi da sintomi, il numero di cicli di cortisone per os e
l'uso delle risorse sanitarie, rispetto ad una terapia
convenzionale con salbutamolo, anche se inducono un modesta, seppur
significativa riduzione dello score dei sintomi in coloro che
presentano un Indice Predittivo per Asma positivo.
COMMENTO
Molti
pediatri raccomandano l'uso episodico di steroidi inalatori nel
bambino dell'età prescolare, da somministrare ai primi segni
di flogosi delle vie respiratorie, per prevenire il wheezing, che è
spesso associato nei soggetti predisposti, alcuni suggeriscono il
montelukast. Come dimostrato dallo studio di Bacharier et al2
nessuno dei due interventi riesce, rispetto alla terapia
convenzionale fatta di nebulizzazioni con salbutamolo, ad aumentare
la proporzione di giorni liberi da sintomi o a ridurre la necessità
di utilizzare i cortisonici orali o a diminuire l'utilizzo delle
risorse sanitarie (visite urgenti e in PS e ricoveri) o a migliorare
la Qualità della Vita. La popolazione di bambini oggetto di
questo trial soffriva di broncospasmo ricorrente di intensità
moderata (in media ciascun partecipante aveva avuto nell'ultimo
anno 1 visita in PS e 4 visite “urgenti” presso il curante a
causa del wheezing). Gli autori riferiscono di aver ottenuto comunque
alcuni esiti positivi, perchè coloro che facevano uso di
budesonide o di montelukast presentavano una riduzione della gravità
dei segni di difficoltà respiratoria e della limitazione delle
attività abituali in confronto alla terapia convenzionale, nei
14 giorni successivi all'inizio della terapia con questi due
farmaci, assunti in associazione alla comparsa di malattia
respiratoria acuta.
Questo
effetto era evidente però solo in coloro che avevano un Indice
Predittivo per l'Asma positivo. Gli investigatori ipotizzano
pertanto che questo particolare sottogruppo di pazienti
[caratterizzato dall'aver avuto ≥ 4 episodi di wheezing, di cui
almeno 1 diagnosticato da un medico, + almeno 1 dei criteri maggiori
(storia nei genitori di asma, dermatite atopica diagnosticata da un
medico, sensibilizzazione allergica ad almeno 1 allergene) o almeno
due dei criteri minori (sensibilizzazione a latte, uova o arachidi,
wheezing non correlato con i raffreddori, eosinofili > 4%)], ad
alto rischio di sviluppare asma, potrebbe trovare beneficio clinico
dal trattamento episodico con steroidi inalatori o con
antileucotrieni, ai primi segni di infezione respiratoria acuta. Un
simile traguardo va accolto con cautela, perchè se in termini
relativi il miglioramento delle singole componenti degli score sono
risultate del 40%-54%, in termini assoluti appare modesto e di
incerto significato clinico, dal momento che il punteggio medio dei
sintomi complessivi (nell'Area sotto la Curva) all'acme
dell'infezione respiratoria acuta era “appena” di 1.3-1.5 su
di un massimo di 5.
Sulla
validità interna dello studio pesano comunque alcuni punti
interrogativi: 1) si hanno poche notizie su come sia avvenuta la
randomizzazione e l'occultamento della lista, che potrebbero essere
stati anche non del tutto corretti, dal momento che i gruppi si sono
trovati sbilanciati per alcune importanti caratteristiche come la
presenza di una più alta percentuale di maschi nel gruppo
budesonide e in quello montelukast e la maggior morbidità
precedente nel sottogruppo positivo, rispetto quello negativo per
Indice Predittivo di Asma. Il primo ha infatti avuto rispetto al
secondo, nell'anno prima dell'arruolamento, un più alto
numero di episodi di wheezing che richiedevano l'uso del
salbutamolo (3.8 vs 3.), di visite in PS (1.3 vs 0.5) e di numero di
cicli di corticosteroidi orali (51 vs 45): tutte queste differenze
potrebbero aver introdotto dei “bias” (distorsioni) di selezione;
2) si è avuta una percentuale maggiore di drop-out nel gruppo
montelukast rispetto al gruppo che ha assunto la terapia
convenzionale (12.6% vs 2.1%), situazione che potrebbe aver in
qualche modo anch'essa influenzato gli esiti; 3) l'aver
selezionato, grazie alla fase di run-in, una popolazione di pazienti
altamente complianti (coloro che non dimostravano di riempire il
diario clinico non venivano randomizzati), fa ritenere ben
difficilmente replicabili nella vita reale di ogni giorni i pochi
risultati positivi trovati; 4) last, but not least l'alto numero di
pazienti per i quali non si hanno a disposizione dati completi:
infatti all'8% dei partecipanti che è andato perduto non per
volontà degli investigatori, si devono aggiungere altri 12%,
ritirati dagli autori per fallimento terapeutico: nell'insieme
mancano dunque dati relativi al 20% della popolazione originale, una
soglia oltre la quale molti studiosi non considerano più
attendibili i risultati.
Difficilmente
infatti i modesti eventi secondari positivi trovati, reggerebbero
all'Analisi dello Scenario Peggiore, quello in cui si immagina che
tutti i pazienti persi nel gruppo attivo abbiano avuto un esito
negativo e tutti quelli persi del gruppo convenzionale un esito
positivo. Bacharier et al in realtà dichiarano che tutti i
pazienti sono stati computati nell'analisi finale,
indipendentemente dall'aver o meno concluso il trial. Ma come è
stato possibile eseguire l'ITT se non si conoscono i risultati
delle visite al follow-up fino al termine? In casi analoghi gli
investigatori si “erano giustificati” dichiarando di aver
trattato i “missing data” come “missing at random”, facendo
conto che essi erano andati come la media di cui conoscevano l'esito
finale. Bacharier et al non riferiscono di aver adottato questo
metodo, ma che altro avrebbero potuto fare ? Si è trattato in
ogni caso di un operazione legittima ? Ultima considerazione: peccato
che gli investigatori non abbiamo usato la budesonide con lo spray e
il distanziatore, anziché con il nebulizzatore, forse i
risultati avrebbero potuto essere diversi.
Bibliografia
- Guilbert TW, Morgan WJ, Krawiecz M, Lemanske RF Jr, Sorkness C, Szefler SJ. The prevention of early asthma in kids study: design, rationale and methods for the Childhood Asthma Research and educational network. Control Clin Trials 2004;25:286-310.
- Bacharier LB, Phillips BR, Zeiger RS, Szefler SJ, Martinez FD, MD, Lemanske RF Jr, Sorkness CA, Bloomberg GR, Morgan WJ, Paul IM, MD, Guilbert T, Krawiec M, Covar R, Larsen G, MD, Mellon M, Moss MH, Chinchilli VM, Taussig LM, MD, Strunk RC, for the Childhood Asthma Research and Education Network of the National Heart, Lung, and Blood Institute.Episodic use of an inhaled corticosteroid or leukotriene receptor antagonist in preschool children with moderate-to-severe intermittent wheezing.J Allergy Clin Immunol 2008;122;1127-35.
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