Rivista di formazione e aggiornamento di pediatri e medici operanti sul territorio e in ospedale. Fondata nel 1982, in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri.
Dicembre 2008 - Volume XI - numero 10
M&B Pagine Elettroniche
Occhio all'evidenza
Nell'asma
persistente lieve la somministrazione giornaliera di steroidi
inalatori consente un miglior controllo dei sintomi asmatici rispetto
a quella intermittente, ma ha maggiori effetti sistemici
Pediatra
di famiglia Asolo (TV)
Indirizzo
per corrispondenza: dradzik@tiscali.it
Daily
versus as-needed inhaled corticosteroid for mild persistent asthma
(The Helsinki early intervention childhood asthma study)
Turpeinen
M, Nikander K, Pelkonen AS, Syvanen P, Sorva R, Raitio H, Malmberg P,
Juntunen-Backman K, Haahtela T. Arch Dis Child 2008;93:654-659.
DOMANDA
Nei
bambini di 5-10 anni di età con asma lieve persistente, la
somministrazione continuativa di steroidi inalatori è più
efficace di quella “al bisogno” per controllare i sintomi ? Ci
sono differenze per quanto riguarda gli effetti sistemici fra queste
due modalità di trattamento
Introduzione
Esistono
buone evidenze, rappresentate da Studi Clinici Randomizzati (SCR)
eseguiti in doppio cieco vs placebo1,2, che somministrare
steroidi inalatori in bambini con asma persistente lieve porti ad un
controllo ottimale o quasi dei sintomi, seppur transitorio: in uno
studio1, il CAMP (Childhood Asthma Management Program
Research Group), 311 pazienti con queste caratteristiche, di età
compresa tra i 5 e i 12 anni, trattati ininterrottamente per 4-6 anni
con budesonide, hanno presentato una riduzione dell'accessualità
asmatica, una minor frequenza di ricovero in ospedale e un minor uso
di broncodilatatori e di cortisone per os, rispetto a 312 soggetti
che utilizzavano nedocromil e a 418 il placebo. Al termine del
trattamento però nessuna differenza si era potuta misurare
nella funzionalità respiratoria (in particolare nel valore del
FEV1 post-broncodilatatore) fra i 3 gruppi. Inoltre appena 4 mesi
dopo la sospensione della terapia, la reattività bronchiale
alla metacolina, che risultava a fine studio fortemente ridotta nel
gruppo in terapia con cortisonici inalatori, era ritornata ai valori
di partenza e non differente rispetto a quella degli altri due gruppi
di controllo; nel secondo studio2, lo START (the Steroid
Therapy as Regular Therapy in early asthma) il trattamento con
budesonide 200 μr X 1/die tramite Turbuhaler X 3 anni, ha portato
in 1000 pazienti, affetti da asma recentemente diagnosticato (entro 2
anni dall'arruolamento), rispetto ai 974 del gruppo che assumeva
placebo, ad una riduzione del 40% del rischio di andare incontro ad
una prima grave riacutizzazione. Questi risultati positivi sono stati
raggiunti in entrambi i trial a spese però di una lieve,
seppur significativa riduzione della crescita staturale nel gruppo
dei pazienti che assumeva cortisonici inalatori, rispetto a quello di
controllo, rilevata alla fine del follow-up (-1.1 cm nel CAMP dopo
4-6 anni e -1,34 cm nello START, dopo 3 anni). Considerato un simile
rapporto rischio/beneficio non del tutto favorevole al trattamento
giornaliero a lungo termine, è naturale chiedersi se si
possano ottenere benefici clinici analoghi, ma con minori effetti
sistemici, somministrando gli steroidi inalatori “al bisogno”,
anziché di continuo. A questo interrogativo hanno voluto
rispondere gli investigatori dello studio che andiamo ora ad
esaminare4.
I
RISULTATI DI QUESTO STUDIO SONO VALIDI?
L'assegnazione
dei pazienti nei gruppi di trattamento è stata effettuata in
modo randomizzato?
Si.
L'assegnazione dei pazienti è avvenuta in modo “casuale”,
utilizzando una lista generata da un computer, non consultabile da
parte del personale, se non dopo la fine della raccolta dei dati.
Sono stati arruolati pazienti di età media 7 anni (range 5-10
anni), di origine caucasica, che presentavano da almeno un mese
precedente l'arruolamento sintomi e funzionalità polmonare
compatibili con diagnosi di asma lieve persistente, secondo i criteri
stabiliti dalla Pocket Guide della Global Initiative for Asthma ed
20023 (broncospasmo, tosse prolungata o “difficoltà
respiratoria”, presenti durante il giorno > 1 volta alla
settimana, ma < 1 volta al giorno e che potevano influenzare la
normale attività e durante la notte presenti > 2 volte al
mese, con PEF o FEV1 ≥ 80%) + una documentata reversibilità
bronchiale significativa [variabilità durante il giorno di
almeno il 20% del Picco di Flusso Espiratorio (PEF) o aumento di
almeno il 15% del PEF per ≥ 3 volte nelle due settimane di
registrazione a casa o un aumento ≥ 15% del FEV1 dopo 15' dalla
somministrazione di un beta-due agonista o una diminuizione ≥ 15%
del FEV1 dopo test da sforzo eseguito all'aria aperta]. 178 bambini
(60% maschi, con stadio puberale I e II sec. Tanner), seguiti presso
il Dipartimento di Allergologia dell'Ospedale Universitario di
Helsinki (Finlandia), che soddisfacevano a questi criteri di
inclusione, dopo un periodo di 2 settimane di run-in durante il quale
potevano assumere al bisogno terbutalina, un beta-due agonista a
breve durata d'azione (Bricanyl Turbuhaler, Astra Zeneca, Lund
Svezia) alla dose di 0,25 mg per volta, sono stati randomizzati a
ricevere:
- I Gruppo (n= 59): budesonide per via inalatoria, continuativamente tutti i giorni, mediante dispositivo a polvere secca (Pulmicort Turbuhaler , Astra Zeneca, Lund, Svezia): 400 μr X 2 volte al giorno per il primo mese, poi 200 μgr X 2 volte al giorno X 5 mesi e infine 100 μgr X 2 volte al giorno X altri 12 mesi.
- II Gruppo (n= 58): idem come il I gruppo per i primi 6 mesi, poi placebo X altri 12 mesi.
- III Gruppo di controllo (n = 61): Disodiocromoglicato (DSCG) mediante spray orale (Lomudal) 10 mg X 3 volte al giorno con distanziatore Fisionair X per tutto il periodo.
La durata
totale del trattamento in tutti e 3 i gruppi era complessivamente di
18 mesi. Venivano esclusi i pazienti con asma acuto, quelli che
avevano un FEV1 < 50% e coloro che nei 2 mesi precedenti erano
stati in trattamento con steroidi inalatori, cromoni, antileucotrieni
o beta-due long-acting; inoltre la dose cumulativa totale di steroidi
inalatori assunti in precedenza non doveva essere ≥ 36 mg, quella
di corticosteroidi nasali ≥ 12 mg o orali equivalenti o superiore a
200 mg di prednisolone. Durante il periodo dello studio tutti i
bambini potevano assumere terbutalina 0.25 mg/dose al bisogno, come
broncodilatatore (nel run-in è stata utilizzata in media una
dose ogni 2 giorni) e in caso di riacutizzazione veniva interrotto
temporaneamente il trattamento regolare, sostituito con un ciclo di 2
settimane con budesonide 400 µgr X 2 volte al giorno tramite
Turbuhaler.
Il
follow-up è stato completo?
No, l'84%
dei pazienti ha portato a termine lo studio. Siamo comunque lontani
dalla soglia del 20%, oltre alla quale non si considerano più
validi i risultati. Questo limite è puramente convenzionale,
ma gode di un ampio consenso, perché gli esiti degli studi
clinici con una perdita uguale o superiore a questa percentuale
difficilmente reggono alla prova dello “scenario peggiore”, in
cui si immagina che i pazienti persi abbiano avuto un destino opposto
a quello dei soggetti realmente osservati. Le perdite erano dovute a
diversi motivi [non aver ricevuto alcun intervento (n=2), aver
interrotto il trattamento per deterioramento dell'asma (n= 24) o
per non compliance (n=9) o per reazioni avverse (n=1)]. Nel gruppo
DSCG i ritiri, dovuti al deterioramento dell'asma, sono risultati
significativamente maggiori rispetto agli altri 2 gruppi solo nei
primi 6 mesi.
Tutti
i pazienti sono stati analizzati nei rispettivi gruppi di
randomizzazione?
Questa
domanda serve a verificare se l'analisi degli esiti sia stata
eseguita secondo il principio ITT (Intention-To-Treat), che include
tutti i soggetti indipendentemente dall'aver assunto la terapia o
portato a termine lo studio; in questo modo si realizza una
situazione simile a quella del mondo reale, dove non tutti i pazienti
aderiscono al trattamento; prendere in considerazione solo coloro
perfettamente “aderenti” (analisi “per protocollo”) darebbe
una visione eccessivamente ottimistica degli effetti dell'intervento,
non corrispondente alla vita di ogni giorno.
Le
analisi di efficacia per quanto riguarda i principali esiti sono
state realizzate, nel trial di Turpeinen et al (4) su coloro che
avevano assunto almeno una dose del farmaco e per i quali erano
disponibili dati; mancano all'appello, pertanto, relativamente ai
primi 6 mesi, per una vera analisi ITT 3 pazienti: una regola pratica
dell' EBM suggerisce comunque di accettare con fiducia i risultati
degli studi clinici nel corso dei quali la percentuale dei
partecipanti non inclusi nel computo finale sia stata inferiore al 5%
(come qui è avvenuto); per i successivi 12 mesi questa soglia,
viene superata, seppur di poco (6%); per l'altro esito secondario
importante, la velocità di crescita, sono invece disponibili
“solo” dati “per protocollo”, relativi a 142 soggetti su 178
(80%).
Il potere
dello studio è stato adeguato e la Minima Differenza
considerata clinicamente rilevante dagli autori, per quanto riguarda
l'evento primario (la variazione del Picco di Flusso al mattino),
che avrebbe dimostrato la superiorità di un trattamento
rispetto all'altro era stato fissata in 24 l/min e in 40 l/min tra
l'inizio e il termine dei 18 mesi. Le differenze per i primi 6 mesi
sono state calcolate, confrontando entrambi i gruppi (considerati
insieme) a cui era stata somministrata budesonide con quello di
controllo che riceveva DSCG, dal 7° fino al 18° mese fra i 3
gruppi separati.
I
gruppi erano simili all'inizio della sperimentazione?
In uno
Studio Clinico Randomizzato (SCR) è necessario controllare se
qualche differenza nelle caratteristiche di partenza dei due gruppi
possa aver influenzato i risultati. In questo caso i 3 gruppi
risultavano statisticamente simili per quanto riguarda tutte le
principali caratteristiche di partenza [età, sesso, stadio
puberale sec. Tanner (I/II), altezza (media cm 126), Indice di Massa
Corporea, positività allo Skin Prick Test (38%), durata dei
sintomi (12 mesi), FEV 1 (85% del valore predetto) e PEF al mattino
(75% del valore predetto).
Ad
eccezione dell'intervento sperimentale, i gruppi sono stati
trattati in modo uguale?
Si. Una
valutazione accurata di un intervento richiede che tutti i pazienti
arruolati nel gruppo attivo e in quello placebo vengano trattati in
modo identico, a parte l'intervento in oggetto. Turpeinen et al (4)
hanno utilizzato dei metodi uniformi sia per arruolare i pazienti,
sia per eseguire le valutazioni diagnostiche [tutti i bambini
registravano il loro PEF giornalmente al mattino con uno spirometro
casalingo, prima di assumere il medicinale; ad ogni visita di
controllo (eseguita ogni 3 mesi) venivano sottoposti a spirometria
con lo Spirotrac III, Vitalograph, ad una valutazione della velocità
di crescita mediante stadiometro Holtain, Crymych, UK e ad una
stadiazione del loro sviluppo sessuale; a quest'ultima veniva
attribuito un punteggio variabile da I, se venivano riscontrate
caratteristiche di pre-adolescenza fino a V, se di tipo adulto;
inoltre i partecipanti dovevano trascrivere su di un diario i loro
sintomi asmatici, utilizzando una Scala Analogica Visuale (da 0 a 10)
e la frequenza d'uso dei farmaci].
La
compliance all'intervento veniva documentata per la budesonide,
utilizzando uno spirometro casalingo (Vitalograph, Buckingham, UK),
che registrava il picco di flusso inspiratorio attraverso il
Turbuhaler, ogni volta che si assumeva una dose del farmaco e quella
con DSCG contando e pesando gli spray riportati dal paziente ogni 3
mesi. A tutti i genitori era stato fornito un numero telefonico per
le emergenze, disponibile 24 su 24: se avveniva una riacutizzazione
(definita come aumento dei sintomi, non controllato da almeno 6 dosi
di terbutalina/die), essi dovevano portare il proprio figlio in
clinica; poi, dopo la conferma del Pediatra si interrompeva la
regolare somministrazione dei medicinali dello studio, che venivano
sostituiti, in tutti e 3 i gruppi, con budesonide 400 µgr X 2
volte al giorno X 2 settimane; qualora l'intervento non risultasse
sufficiente, si ritirava il bambino dallo studio e gli si
somministrava una terapia individualizzata (steroidi orali o
parenterali).
I
pazienti, i medici ed il personle addetto alla sperimentazione, erano
ciechi rispetto al trattamento assegnato?
Lo studio
viene riferito effettuato in doppio cieco per quanto riguarda i due
gruppi budesonide I e II (sia gli investigatori che i valutatori
degli eventi e gli stessi pazienti erano all'oscuro del tipo di
terapia somministrata) e in aperto per quanto riguarda il gruppo III
DSCG.
QUALI
SONO I RISULTATI?
Quanto
grande è stato l'effetto del trattamento?
Evento
primario: nel complesso nessuna differenza statisticamente
significativa fra i 3 gruppi è stata riscontrata, dopo 18 mesi
di trattamento, per quanto riguarda la variazione del PEF al mattino,
che è migliorato nel I gruppo del 10.3% vs II gruppo del 10.0%
vs III gruppo del 12.5%.
Eventi
secondari: durante i primi 6 mesi di trattamento i bambini che
avevano ricevuto budesonide (I e II gruppo) hanno sofferto di un
numero significativamente minore di riacutizzazioni rispetto a quelli
che avevano preso DSCG (III gruppo); nei successivi 12 mesi il I
gruppo che utilizzava budesonide a basso dosaggio, continuativamente,
ha presentato un numero significativamente più basso di
riacutizzazioni, sia rispetto al II gruppo (budesonide/placebo)
(periodo placebo), sia rispetto al III gruppo che utilizzava DSCG
(Tabella 1 e Tabella 2). Il tempo mediano fino alla prima
riacutizzazione è risultato significativamente più
lungo sia assumendo budesonide in maniera continua (344 giorni), sia
budesonide e poi placebo (268 giorni), in confronto a DSCG (78
giorni) (p < 0.001 per entrambi). A 6 mesi il numero di giorni
liberi da asma è aumentato significativamente di più
nei 2 gruppi budesonide (+20.1% con IC95% da 14.9 a 25.4), rispetto a
quello DSCG (+4.1% con IC95% da -3.2 a +11.3) e nei successivi 7-18
mesi nel gruppo budesonide continuo (+29.2 con IC95% da 21.2 a 37.2),
maggiormente vs quello DSCG (+11.6% con IC95% da 3.3 a 19.9); la
differenza però non era significativa al termine dei 18 mesi
tra coloro che avevano assunto budesonide di continuo (Bud/Bud) e il
gruppo che lo aveva fatto solo per i primi 6 mesi (Bud/placebo).
Durante i
primi 6 mesi, a confronto con il periodo di run-in, entrambi i gruppi
budesonide hanno utilizzato in modo significativamente minore (-0.29
dosi/die) la terbutalina al bisogno rispetto al gruppo DSCG (-0.07
dosi/die); nei successivi 7-12 mesi la riduzione non è
risultata però più differente fra i 3 gruppi (-0.29
dosi/die vs - 0.22 dosi/die vs -0.18 dosi/die. Dopo 18 mesi i
miglioramenti ottenuti nella funzionalità polmonare non sono
risultati significativamente differenti nei 3 gruppi (il FEV1 è
aumentato del 18.2% nel I che assumeva per tutto il periodo
budesonide, del 16.9% nel II, che prendeva budesonide per 6 mesi e
poi placebo per un anno e del 17.3% nel III a cui veniva
somministrata per 18 mesi il DSCG, anche se nei primi 6 mesi
migliorava in modo statisticamente maggiore nei 2 gruppi che
prendevano budesonide, rispetto a quello DSCG, 9.6% vs 5.9%). Alla
fine dei primi 6 mesi, la velocità di crescita in altezza nei
2 gruppi budesonide considerati insieme è stata di 2 cm/anno
inferiore a quello DSCG (p< 0.001); dai 7 ai 18 mesi essa è
aumentata in entrambi i primi due gruppi, in maniera maggiore in
quello bud/placebo (nel periodo placebo), rispetto a quello bud/bud
(6.2 vs 5.6 cm). Dopo 18 mesi di trattamento i bambini che avevano
assunto DSCG erano cresciuti in media 1 cm di più di quelli
che avevano usato budesonide continuativamente e 0.6 cm di più
di quelli del gruppo bud/placebo (durante il placebo) (Tabella 2).
Tabella
1. Frequenza degli episodi di riacutizzazione durante il I e II
periodo di trattamento
I
Budesonide |
II
Budesonide |
p |
III
DSCG |
p | |
Numero
di episodi di riacutizzazione* |
0.32
(IC95%
da 0.22 a 0.46) |
1.24
(IC95%
da 0.95 A 1.63) |
I
+II vs III
0.023 | ||
I
periodo
(
6 mesi)
| |||||
II
periodo
(7-18
mesi) |
Bud/Bud
0.97
(IC95%
da 0.70 a 1.34) |
Bud/placebo
1.69
(IC95%
da 1.31 a 2.18) |
I
vs II
0.008 |
1.58
(IC95%
da 1.20 a 2.08) |
I
vs III
0.023
II
vs III
0.728 |
*Numero
medio di riacutizzazioni/numero di pazienti per quel gruppo. Per i
primi 6 mesi vengono confrontati il gruppo I e II insieme (n = 115)
vs il III (n=60).
Tabella
2. Altri esiti secondari
I
Budesonide |
II
Budesonide |
III
DSCG |
||
%
di pazienti senza riacutizzazione** |
68% |
28% |
||
dopo
6 mesi | ||||
dopo
18 mesi |
Bud/Bud
28% |
Bud/placebo
22% |
12% |
|
Velocità
media di crescita in altezza |
Bud/Bud |
Bud/placebo
|
DSCG |
p |
dopo
18 mesi |
+7.8
cm |
+8.2
cm |
+8.8
cm |
III
vs II 0.048
III
vs I 0.008 |
**calcolo
puntuale ricavato dalla figura 3 dell'articolo originale
Quanto
precisa è stata la stima dell'effetto del trattamento?
La
precisione dei risultati ottenuti può essere valutata
esaminando gli Intervalli di Confidenza intorno al valore ottenuto:
gli autori però, pur riportando questa informazione per i
principali esiti secondari, non lo hanno fatto per l'evento
primario. Quelli che abbiamo a disposizione risultano comunque
abbastanza stretti, per cui possiamo essere fiduciosi sull'esattezza
dei dati ottenuti.
I
RISULTATI MI SARANNO DI AIUTO NELLA CURA DEI MIEI PAZIENTI?
Sono
state considerate tutte le possibili conseguenze cliniche di rilievo?
Non
proprio; seppur la frequenza delle riacutizzazioni, la percentuale
dei giorni liberi da asma e il consumo di broncodilatatori
rappresentano marker importanti del controllo della malattia, ne
mancano altri, che lo sono altrettanto (frequenza di visite in PS e
dei ricoveri in ospedale, misura della Qualità della Vita,
giudizio dei genitori sull'efficacia del trattamento) e che ci
sarebbe piaciuto fossero stati documentati. Anche la funzionalità
dell'asse ipotalamo-ipofisario e l'età ossea non sono
state prese in considerazione dagli autori per valutare il rischio di
possibili effetti collaterali sistemici.
Qual
è il bilancio rischio - beneficio e costo - beneficio del
trattamento sperimentale?
I
risultati positivi della terapia continuativa con steroidi inalatori
vanno confrontati con il rischio di un ritardo, seppur lieve, dello
sviluppo staturale.
Questi
risultati possono essere applicati alla mia pratica clinica?
Per
rispondere a questa domanda bisogna verificare se i bambini che siamo
soliti visitare per questi problemi avrebbero potuto essere arruolati
nello studio. E osservando la tabelle 1 dell'articolo originale che
definiscono le caratteristiche dei soggetti arruolati la risposta è
sì, bambini simili ne contiamo nel nostro ambulatorio.
CONCLUSIONI
Lo studio
di Turpeinen et al.4 conferma risultati già
raggiunti da precedenti ricerche, eseguite complessivamente su circa
3000 bambini con asma persistente lieve1-2,5 in cui era
stato dimostrato che era possibile ottenere, in un gruppo con queste
caratteristiche, un miglior controllo dell'asma, somministrando
steroidi inalatori giornalmente per lungo tempo, anzichè
placebo o cromoni (e nel nostro caso anche rispetto ad una terapia
cortisonica inalatoria ad intermittenza), a spese però di una
riduzione della crescita annuale in altezza. Si tratta quindi di un
intervento in grado di determinare benefici, ma non privo del tutto
di rischi: prima di decidere se applicarlo nella nostra pratica
clinica quotidiana è necessario rispondere a queste due
domande: 1) gli esiti favorevoli raggiunti con la terapia steroidea
continua sono, oltre che statisticamente, anche clinicamente
rilevanti? 2) essi superano i rischi? Nello stesso numero della
rivista ADC in cui compare l'articolo degli autori finlandesi4.
Soren Pedersen, in un editoriale, esprime il proprio giudizio
in proposito6, dichiarandosi favorevole a questa modalità
di intervento, sostenendo che: a) le riacutizzazioni d'asma
rappresentano un evento individualmente gravoso anche per un paziente
con forme lievi della malattia; esse sono poi responsabili della
maggior parte dei ricoveri e delle visite in Pronto Soccorso per asma
acuto; b) le misure di funzionalità polmonare (che ricordiamo
non sono risultate differenti alla fine dello studio, nei 3 gruppi)
in realtà non riflettono il rischio di riaccensione della
malattia; c) le misurazioni della velocità di crescita
limitate a 1-2 anni (come avvenute nel trial di Turpeinen et al.)
hanno un valore limitato, non predicendo con esattezza l'altezza
finale definiva in età adulta.
Al di là
delle opinioni personali, se si desidera giudicare in maniera
oggettiva la reale rilevanza clinica degli esiti raggiunti da
Turpeinen et al3 bisogna considerare i dati non solo in
termini relativi, ma anche assoluti. Infatti soffermandoci solo sui
primi saremo “impressionati” dal valore dell'incremento del
beneficio di rimanere senza riacutizzazioni nei primi 6 mesi di
terapia, che è di oltre il 100% superiore quando i pazienti
sono in terapia con budesonide rispetto a quelli in DSCG; in realtà
per la relativa rarità degli episodi avvenuti in questo trial
(i pazienti in DSCG andavano incontro in media a poco più di
un episodio di riaccensione della malattia in 6 mesi) sarà più
prudente ragionare in termini assoluti, cioè di Number
Needed To Treat (NNT), che rappresenta il numero di pazienti che
è necessario trattare con steroidi inalatori continui per
evitare una riacutizzazione: in questo studio4 il NNT per
prevenire una riacutizzazione nei primi 6 mesi è 3 (il valore
è stato ricavato dalla stima puntuale eseguita sulla figura 3
dell'articolo originale), quello per evitare una riacutizzazione
grave, che porta al ritiro dallo studio 10. Risultati di per sé
accettabili per giustificare un simile intervento, ma che devono
essere rapportati con il rischio rappresentato dalla riduzione della
velocità di crescita; sarebbe stato veramente utile conoscere
nel nostro caso anche il NNH (Number Needed To Harm), cioè
il numero di pazienti che si devono trattare con cortisonici
inalatori in maniera continua, perché uno in più vada
incontro all'evento negativo.
Questo
però non è possibile, con i dati a nostra disposizione:
la decisione finale se considerare il beneficio superiore al rischio,
cioè, se sia preferibile mirare al completo controllo dei
sintomi asmatici, a spese di un ritardo, seppur lieve, dello
sviluppo staturale o se sia meglio accettare qualche riacutizzazione
in più, ma assicurare al bambino una normale velocità
di accrescimento, andrà in definitiva presa soprattutto
tenendo conto delle preferenze del paziente, a cui saranno stati
illustrati gli aspetti positivi e negativi della terapia.
Trial
eseguiti su adulti7 suggeriscono come l'utilizzo di
steroidi inalatori “as needed” potrebbe essere un'alternativa
efficace (guidato da un piano d'azione basato sui sintomi) alla
somministrazione giornaliera in pazienti con asma persistente lieve.
A questo proposito nella ricerca di Turpeinen et al4 l'utilizzo
della budesonide a cicli di 2 settimane “al bisogno”, dopo
un'iniziale periodo di trattamento regolare, ha prodotto un effetto
anti-riacutizzazione simile a quello di una terapia regolare con DSCG
e con effetti sistemici minori rispetto ad un suo uso giornaliero.
Alcuni
bias possono però
aver influenzato i risultati ottenuti e li riportiamo qui di
seguito: 1) manca un vero e proprio gruppo placebo e i
glucocorticoidi utilizzati a cicli di 2 settimane nei due gruppi di
controllo possono aver modificato l'evoluzione individuale della
loro asma; 2) il gruppo che assumeva DSCG era in aperto; 3) gli
autori riportano di aver arruolato anche alcuni pazienti (quanti?)
con asma persistente moderato, che avendo una diversa gravità,
potrebbero aver risposto al trattamento in maniera differente; 4) un
numero significativamente maggiore di ritiri per deterioramento
dell'asma si è avuto nel gruppo DSCG nei primi 6 mesi, al
contrario di quelli più tardivi segnalati negli altri due
gruppi, una situazione che può aver selezionato nei 12 mesi
finali di trattamento un fenotipo di asma più lieve e aver
migliorato perciò artificialmente i risultati ottenuti dal
primo gruppo; 5) per l'esito velocità di crescita sono
disponibili solo dati “per protocollo”, che sappiamo tendere ad
essere meno reali e più ottimistici di quelli ottenuti per
ITT; 6) la compliance alla terapia alla fine dello studio si è
ridotta al 60%, partendo inizialmente dal 90%; 7) esiste un
potenziale conflitto di interesse dal momento che il trial è
stato sostenuto economicamente da una delle ditte produttrici della
budesonide.
In
definitiva quest'ennesimo studio4 conferma che: 1) la
terapia giornaliera con steroidi inalatori, nell'asma persistente
lieve, ha un effetto positivo superiore al trattamento
“intermittente”, ma anche limitato nel tempo; 2) sulla base dei
dati della letteratura esistente spetterà al paziente, in base
alle sue esigenze (variabili da individuo ad individuo) e al giudizio
che ha sulla Qualità della Vita che desidera condurre,
soppesare il beneficio dell'intervento con i possibili effetti
negativi e decidere insieme al proprio medico curante per quanto
tempo prolungarlo.
Bibliografia
- Childhood Asthma Management Program (CAMP) Research Group. Long term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma. N Engl J Med 2000;343:1054-1063.
- Chen YZ, Busse WW, Pedersen S. Early intervention of recent onset mild persistent asthma in children aged under 11 yrs: the steroid treatment as regular therapy in early asthma (START) trial. Pediatr Allergy Immunol 2006;17:7-13.
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- Turpeinen M, Nikander K, Pelkonen AS, Syvanen P, Sorva R, Raitio H, Malmberg P, Juntunen-Backman, Haathela T. Daily versus as-needed inhaled corticosteroid for mild persistent asthma (The Helsinki early intervention childhood asthma study). Arch Dis Child 2008;93:654-659.
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