Rivista di formazione e aggiornamento di pediatri e medici operanti sul territorio e in ospedale. Fondata nel 1982, in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri.
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Occhio all'evidenza
L'utilizzo
diffuso degli anticolinergici nel trattamento del broncospasmo dei
bambini < 2 anni non è supportato da una buona evidenza
UO
di Pediatria Ospedale San Giacomo Castelfranco Veneto (TV)
Indirizzo
per corrispondenza: dradzik@tiscali.it
Introduzione
Il
broncospasmo è un sintomo comune nel bambino dei primi anni di
vita e la sua frequenza è in aumento; le cause sono molteplici
ed esistono diversi sottogruppi di pazienti affetti da questa
condizione, non facilmente distinguibili fra di loro, anche perché
non esiste un'esame clinico o laboratoristico dirimente: esiste il
wheezing associato ad infezioni virali, spesso destinato a scomparire
dopo i 5 anni di età, quello legato all'asma atopico, che ha
invece tendenza a proseguire nel tempo, quello dovuto alla
bronchiolite acuta o alla malattia cronica polmonare della
prematurità. In tutti i casi i farmaci più largamente
utilizzati sono i beta2 agonisti broncodilatatori, che efficaci
nell'asma acuto del bambino più grande, presentano
un'effetto variabile nel wheezing dei primi anni di vita: a
contribuire a questa risposta non ottimale era stato inizialmente
ipotizzata la difficoltà nel far arrivare il medicinale
inalato nella zona interessata, la presenza di recettori nelle vie
aeree inferiori ancora immaturi e l'incompleto sviluppo della
muscolatura bronchiale.
Studi
successivi, che hanno esaminato la funzionalità polmonare
prima e dopo la terapia con broncodilatatori e la modalità di
deposizione nelle vie aeree inferiori attraverso aerosol radio
marcati, hanno però dimostrato come in realtà i farmaci
inalatori giungano nel sito d'azione posto nelle vie aree
inferiori, per lo meno quando i bambini stanno relativamente bene e
che i recettori e la muscolatura liscia delle vie aeree sono in
grado di rispondere alla terapia inalatoria. Altri fattori più
importanti probabilmente sono responsabili di questa situazione, come
la presenza di secrezioni eccessive nelle vie respiratorie, l'edema
della mucosa e la geometria anatomica stessa delle vie aeree.
Inoltre, si aggiunge come già ricordato, l'esistenza di
differenti fenotipi di wheezing, che sono diversamente responsivi ai
broncodilatatori. Anche gli anticolinergici sono farmaci che vengono
abitualmente somministrati nel broncospasmo della prima infanzia, da
soli o in associazione ai beta 2 agonisti: scopo di questa RS1
è stato proprio quello di indagare se esista un'evidenza
robusta della letteratura per supportarne il loro uso.
Titolo
originale: Anticholinergic
drugs for wheeze in children under the age of two years.
Autori:
Everard ML, Bara A, Kurian M, N'Diaye TM, Ducharme F, Mayowe V.
Rivista:
Cochrane Database Syst Rev 2005;(3) CD001279. Ultimo
aggiornamento 1 aprile 2005.
Keymessage:
non esiste sufficiente evidenza per supportare l'uso diffuso e
acritico della terapia con anticolinergici nel wheezing della prima
infanzia, anche se i genitori a casa sono in grado di rivelarne un
certo beneficio.
Tipo
di studio: Revisione Sistematica
Commento
Domanda
Qual è
l'efficacia degli anticolinergici somministrati per via inalatoria
nei bambini dei primi 24 mesi di vita, affetti da broncospasmo
episodico, ricorrente o persistente dovuto a ostruzione reversibile
delle vie aeree?
Metodi
Fonte
dei dati: MedLine (dal 1966 a..data non riportata), Embase
(dal 1980 a..data non riportata), il Registro Centrale Cochrane
degli Studi Controllati, che contiene il registro dei trial del
Gruppo Cochrane delle Infezioni Respiratorie Acute, gli
abstract e i report dei principali congressi, esperti nel campo e
compagnie farmaceutiche per eventuali studi in corso o non ancora
pubblicati.
Selezione
degli studi e valutazione: Studi Randomizzati (SR) che
confrontano l'effetto degli anticolinergici (da soli o in
combinazione con i beta2-agonisti) con il placebo o (visto il ridotto
numero di trial a disposizione) anche senza il placebo, in bambini <
2 anni di età trattati per wheezing (a casa, in Pronto
Soccorso e in ospedale). Sono stati esclusi pazienti affetti da
malattia polmonare cronica della prematurità, displasia
broncopolmonare, fibrosi cistica o con un quadro clinico di
bronchiolite acuta con rantoli crepitanti diffusi con o senza
broncospasmo). Ogni studio è stato valutato con lo score di
Jadad che prevede un punteggio da 0 a 5 ottenuto, ottenuto
rispondendo alle seguenti domande:
- lo studio viene descritto come randomizzato ? (1=sì;0=no)
- lo studio viene descritto come doppio cieco ? (1=sì;0=no)
- esiste una descrizione di coloro che si sono ritirati o che hanno abbandonato lo studio? (1=sì;0=no)
- Il metodo della randomizzazione è stato ben descritto ed è appropriato ? (1=sì;0=no)
- Il metodo del doppio cieco è stato ben descritto ed è appropriato ? (1=sì;0=no)
Viene
dedotto un punto ciascuno se la randomizzazione o il mascheramento
sono risultati inappropriati.
Eventi
considerati: a casa: effetti sullo score dei sintomi e percezione
dell'efficacia da parte dei genitori; in PS: necessità di
terapia aggiuntiva, effetti sulla frequenza respiratoria,
sull'ossigenazione, risposta clinica osservata; in ospedale:
effetti sullo score dei sintomi, sull'ossigenazione, sulla durata
del ricovero.
Principali
risultati
Sono
stati inclusi nella Revisione Sistematica 6 studi [2 eseguiti in PS
(130 pazienti in totale), 3 in ospedale (168 pazienti in totale), 1
in ambulatorio (23 pazienti)]. 1 trial ha reclutato 79 bambini
esclusivamente di età < 1 anno. 1 studio ha incluso
pazienti esterni trattati regolarmente con ipatropium per 2 mesi.
Complessivamente la loro qualità metodologica è
risultata varia (due studi hanno ottenuto un punteggio di Jadad di 5,
due uno score di 2, uno di 3 e uno è risultato non
valutabile).
I
dosaggi e le modalità di somministrazione impiegati
In 1
studio eseguito a domicilio2 (23 pazienti) sono stati
confrontati 20 mg di DSCG, 250 µgr di ipatropium, 2 ml di acqua
per 3/die tramite nebulizzatore per 2 mesi; nel II3 (28
pazienti ospedalizzati) sono stati confrontati ipatropium 60 µgr,
fenoterolo o placebo somministrati ogni ora per 4 ore mediante
spacer; nel III4 (79 bambini ricoverati, età 1-11
mesi) sono stati confrontati 5 diversi tipi di trattamento:
fenoterolo nebulizzato + ipatropium; fenoterolo nebulizzato,
fenoterolo orale + prednisolone orale o desametasone im/ev;
fenoterolo orale + aminofillina orale o ev + steroidi ev o orali;
soluzione fisiologica per aerosol per 24 ore; nel IV5, (61
bambini in PS) fenoterolo X aerosol, fenoterolo + ipatropium tramite
nebulizzatore a ultrasuoni) per 1 singola volta; nel V6,
(69 bambini in PS) salbutamolo 0.15 mg/kg + ipatropium 250 µgr,
salbutamolo 0.15 mg/kg + placebo di soluz fisiol per 2 volte tramite
nebulizzatore, a distanza di un'ora l'una dall'altra; nel VI7
(62 bambini ricoverati) salbutamolo 0.15 mg/kg + placebo, placebo +
ipatropium 125 o 250 µgr, placebo ogni 4 ore X 3 gg.
A
casa
Nell'unico
studio eseguito a domicilio2 il trattamento con ipatropium
nebulizzato per 2 mesi in pazienti con wheezing ricorrente è
stato considerato dai genitori dei bambini trattati più
efficace dell'acqua nebulizzata, ma non ha determinato rispetto a
questa un significativo miglioramento dei sintomi, come riportato
dagli stessi genitori sul diario clinico (Tabella 1).
In
PS
I due
studi non includevano il placebo5,6: nel primo, l'utilizzo
dell'ipatropium in aggiunta ai beta2 agonisti ha indotto una
significativa riduzione del numero di pazienti che richiedevano una
terapia aggiuntiva dopo 45' rispetto a coloro che assumevano solo
beta 2. Nel secondo non venne trovata invece alcuna differenza fra il
gruppo salbutamolo + ipatropium e quello salbutamolo per quanto
riguarda la percentuale di risposta eccellente al trattamento,
le modifiche della frequenza respiratoria o del miglioramento della
saturazione di ossigeno (Tabella 1).
In
ospedale
Un
singolo studio7 ha confrontato l'ipatropium da solo vs
placebo, non riscontrando nessuna significativa riduzione nella
durata del ricovero. In Mallol b et al.4 il tempo di
degenza non si è abbreviato neppure quando l'ipatropium
veniva aggiunto ai beta2 agonisti, rispetto ai beta 2 agonisti usati
da soli: gli autori in questo caso hanno però documentato una
diminuizione significativa del numero di pazienti che non
presentavano un miglioramento del loro score clinico a 24 ore. Questo
trial è l'unico ad aver arruolato pazienti di età
esclusivamente < 1 anno, ma è però di scarsa qualità
metodologica per considerare robuste le sue conclusioni (Tabella
1).
Tabella
1. Confronto ipatropium vs placebo* o ipatropium + beta agonista
vs beta agonista**
Evento |
n.
studi |
Genere |
Odds
Ratio (IC95%) |
A
casa | |||
Valutazione
favorevole dei genitori |
1*
Henry
1984 |
crossover |
0.15
(0.04 a 0.64) |
Miglioramento
dei sintomi
|
1*
Henry
1984 |
crossover |
0.60
(da 0.19 a 1.88) |
In
PS
| |||
Necessità
di terapia aggiuntiva dopo 45' |
1**
Naspitz
1992 |
parallelo |
0.22
(da 0.08 a 0.61) |
Differenza
media ponderata | |||
Frequenza
respiratoria |
1**
Schuh
1992 |
parallelo |
-2.00
(da -6.77 a 2.77) |
Saturazione
di ossigeno |
1**
Schuh
1992 |
parallelo |
0.08
(da -0.84 a 1.00) |
OR
(IC95%) | |||
Risposta
eccellente |
1**
Schuh
1992 |
parallelo |
0.96
(da 0.32 a 2.47) |
In
ospedale
| |||
Differenza
media ponderata | |||
Durata
del ricovero in gg |
1*
Wang
1992 |
parallelo |
-0.40
(da -1.41 a 0.61) |
Durata
del ricovero in gg |
2
Wang
1992**
Mallol
1987b |
parallelo |
0.29
(da -0.38 a 0.95) |
OR
(IC95) | |||
Mancato
miglioramento dello score clinico a 24h |
1
Mallol
1987b |
parallelo |
0.06
(da 0.01 a 0.023) |
Conclusioni
Non
esiste sufficiente evidenza per supportare l'uso acritico della
terapia anticolinergica inalatoria nel bambino con wheezing
ricorrente, anche se i genitori che la somministrano a casa sembrano
in grado di identificare qualche beneficio.
Commento
Gli
anticolinergici sono una classe di farmaci che viene utilizzata per
trattare gli episodi di broncospasmo anche nel bambino dei primi anni
vita, ma questa RS ha documentato come a sostegno di questa condotta
ci siano in verità pochi studi e poca evidenza di una loro
reale efficacia clinica: in fase acuta, in ospedale l'ipatropium da
solo o con i beta 2 non accorcia la durata del ricovero, anche se
l'associazione rispetto ai beta 2 da soli diminuisce il numero di
coloro che non migliorano i sintomi dopo 24 ore; anche in PS
l'aggiunta dell'anticolinergico al salbutamolo non sembra portare
vantaggi particolari. A domicilio quando l'anticolinergico è
stato usato come terapia regolare per 2 mesi non si è avuto,
rispetto al'acqua distillata, alcun miglioramento dello score dei
sintomi anche se i genitori avvertivano dei benefici2.
Gli studi
esaminati presentano comunque diversi limiti per poter giungere
ad una conclusione definitiva:
1) molti
dei piccoli pazienti con wheezing erano affetti da bronchiolite
acuta, la cui presenza ha rappresentato un fattore confondente; 2) la
numerosità campionaria della maggior parte dei trial era
troppo scarsa per poter identificare una differenza clinicamente
rilevante; 3) pochi sono gli studi che prevedevano il confronto con
il placebo; 4) solo la metà degli studi inclusi erano di buona
qualità metodologica; 5) altri fattori che possono aver
influenzato i risultati sono l'aver arruolato bambini con storia
familiare di atopia o che erano stati sottoposti a fumo passivo:
sappiamo ormai da tempo che esistono differenti fenotipi di wheezing
ricorrente, che rispondono in modo diverso al trattamento
farmacologico; 6) non abbiamo a disposizione un'esito obiettivo
adeguato per misurare con precisione la risposta alla
broncodilatazione nei bambini piccoli: i sintomi clinici e i segni
dipendono troppo dal giudizio individuale dell'investigatore per
essere affidabili; 7) in un caso2 il trattamento attivo è
stato confrontato con l'acqua distillata somministrata per aerosol,
che potrebbe aver provocato una broncoostruzione.
Bibliografia
1.
Everard ML, Bara A, Kurian M, N'Diaye TM, Duchrame F, Mayowe V.
Anticolinergic drugs for wheeze in children under the age of two
years. Cochrane Database Syst Rev 2005;(3) CD001279.
2. Henry
RL, Hiller EJ, Milner AD, Hodges IG, Stokes GM. Nebulised ipatropium
bromide and sodium cromoglycate in the first two years of life. Arch
Dis Child 1984;59(1):54-7.
3. Mallol
J, Barrueto L, Girardi G, Toro O. Bronchodilator effect of fenoterol
and ipatropium bromide in infants with acute wheezing: use of MDI
with a spacer device. Pediatr Pulmonol 1987;3(5):352-6.
4. Mallol
J, Barrueto L, Girardi G, Munoz R, Puppo H, Ulloa V. Use of nebilized
bronchodilators in infants under 1 year of age: analysis of four
forms of therapy. Pediatr Pulmonol 1987;3(5):298-303.
5.
Naspitz CK, Sole D. Treatment of acute wheezing and dyspnea attacks
in children under 2 years old: inhalation of fenoterol plus
ipatropium bromide versus fenoterol. Journal of asthma
1992;29(4):253-8.
6. Schuh
S, Johnson D, Canny G, Reisman J, Shields M, Kovesi T. Efficacy of
adding nebulized ipatropium bromide to nebulized albuterol therapy in
acute bronchiolitis. Pediatrics 1992;90(6):920-3.
7.Wang
EE, Milner R, Allen U, Mai H. Bronchidilators for treatment of mild
bronchiolitis: a factorial randomised trial. Arch Dis Child
1992;67(3):289-93.
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