Rivista di formazione e aggiornamento di pediatri e medici operanti sul territorio e in ospedale. Fondata nel 1982, in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri.
Gennaio 2008 - Volume XI - numero 1
M&B Pagine Elettroniche
Occhio all'evidenza
Un
breve ciclo di montelukast, iniziato ai primi segni di asma
intermittente, determina una modesta riduzione della gravità
degli episodi
UO
di Pediatria Ospedale San Giacomo Castelfranco Veneto (TV)
Indirizzo
per corrispondenza: dradzik@tiscali.it
Short-course
montelukast for intermittent asthma in children. A Randomized
Controlled Trial.
Robertson
CF, Price D, Henry R, Mellis C, Glasgow N, Fitzerald D, Lee JA,
Turner J, Sant M. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:323-29.
DOMANDA
Nei
bambini di età 2-14 anni, con asma intermittente, l'uso del
montelukast iniziato dai genitori ai primi segni di URI (infezione
delle alte vie respiratorie) o di sintomi di asma è in grado
di ridurre la durata e la gravità degli episodi acuti di asma
stesso?
- Introduzione;
- Durante le infezioni acute delle vie aeree dei bambini provocate dal VRS1 e in corso di episodi di broncospasmo virus-associati in soggetti dell'età prescolare2 è stato ripetutamente documentato un aumento del rilascio di cisteinil-leucotrieni, sostanze in grado di stimolare un'alterata produzione di muco, una diminuizione della clearance muco-ciliare, modifiche della permeabilità vascolare e della contrattilità della muscolatura liscia3. Alcuni studi hanno riportato come il montelukast, un'antagonista specifico dei recettori per i cisteinil-leucotrieni, dimostrerebbe, proprio modulando questi effetti negativi, di possedere un'azione broncoprotettiva nell'asma persistente, che si renderebbe manifesta già entro 24 ore4,5. Inoltre nell'asma acuto la somministrazione di questo farmaco per via endovenosa in pazienti adulti ha portato ad un miglioramento del FEV1, evidenziabile nell'arco di 20'6; tutti questi risultati hanno fatto avanzare l'ipotesi che, avendo una rapida comparsa d'azione, il montelukast potrebbe essere utile in corso di asma acuto intermittente: lo studio di Robertson, et al. che andiamo ora a presentare7 è stato proprio ideato allo scopo di verificare se un breve ciclo di un antileucotriene, introdotto dai genitori ai primi segni di broncospasmo, possa modificare la severità dell'episodio acuto.
I
RISULTATI DI QUESTO STUDIO SONO VALIDI?
L'assegnazione
dei pazienti nei gruppi di trattamento è stata effettuata in
modo randomizzato?
Sì,
la sequenza con cui i pazienti sono stati assegnati alle due modalità
di trattamento è stata generata in modo casuale da un
computer, stratificata per età e in blocchi di 4: che tale
processo abbia però avuto completamente successo non lo
possiamo affermare dal momento che sono stati creati due gruppi che
risultano significativamente diversi per quanto riguarda la
prevalenza di eczema e di rinite allergica stagionale o perenne, che
è risultata più frequente nei pazienti assegnati al
montelukast. Nessun particolare viene fornito riguardo le misure
adottate per preservare l'occultamento della lista. Lo studio di
Robertson, et al7 è stato condotto dagli
investigatori del Dipartimento di Medicina Respiratoria del Royal
Children's Hospital di Parkville nello stato di Vittoria,
Australia, arruolando 220 bambini di età 2-14 anni (media 4
anni e mezzo), con storia di asma intermittente diagnosticata da un
medico (almeno 3, ma non più di 6 episodi negli ultimi 12
mesi, che avevano richiesto o un ricovero o una visita al Pronto
Soccorso più almeno 2 visite dal medico curante durante le
riacutizzazioni, oppure ≥ 3 visite del curante durante la fase
acuta), i bambini erano asintomatici fra gli episodi e non avevano
ricevuto alcun farmaco fra un episodio e l'altro. I pazienti con
queste caratteristiche sono stati randomizzati a ricevere nell'arco
di 12 mesi:
- I Gruppo (n= 107): montelukast cpr 4 mg se di età 2-5 anni, 5 mg se di età 6-14 anni 1 cpr/die;
- II Gruppo (n= 113): placebo 1 cpr/die.
Il
farmaco veniva somministrato al momento di coricarsi su decisione dei
genitori, che erano stati istruiti in tal senso a iniziare questo
tipo di trattamento, al primo segno di sintomi di asma o di
un'infezione delle alte vie respiratorie, che essi sapevano essere
di solito seguita da asma, per un minimo di 7 giorni o fino a che i
sintomi si erano risolti da 48 ore e per un massimo di 20 giorni.
Due
settimane dopo aver terminato l'episodio (= 2 SETT. DOPO IL TERMINE
DELL'EPISODIO?) gli investigatori rivedevano il paziente e
ordinavano un altro corso dello stesso farmaco per il management di
un eventuale simile evento successivo. Un paziente poteva essere
trattato fino a 5 episodi nell'arco di 12 mesi.
Il
follow-up è stato completo?
No, ma
gli autori nella flow-chart che compare nella figura 1 non riportano
il numero di pazienti che ha portato a termine i 12 mesi dello
studio. Non possiamo quindi giudicare se sia stato superato il limite
del 20% di perdite oltre al quale non sarebbe più possibile
considerare valido il risultato di questo trial.
Tutti
i pazienti sono stati analizzati nei rispettivi gruppi di
randomizzazione?
No, gli
investigatori dichiarano di aver escluso dal computo finale 18
pazienti, per non aver avuto neppure un episodio e quindi non aver
ricevuto alcun trattamento come da protocollo, ma la metodica
“Intention To Treat” (ITT) prevede che si tenga conto
nell'analisi finale di tutti i partecipanti originariamente
arruolati nei rispettivi gruppi di trattamento, indipendentemente
dall'aver o meno portato a termine lo studio o ricevuto la terapia.
Gli autori hanno calcolato la numerosità campionaria basandosi
sull'ipotesi di una frequenza del 50% delle visite in PS nel
periodo di 12 mesi in un gruppo di pazienti simili. Per ottenere una
riduzione del 40% nelle visite in PS avrebbero dovuto arruolare
almeno 200 pazienti in totale, come hanno effettivamente fatto.
A
eccezione dell'intervento sperimentale, i gruppi sono stati
trattati in modo uguale?
Sì.
Una valutazione accurata di un intervento richiede che tutti i
pazienti arruolati nel gruppo attivo e in quello di controllo vengano
trattati in modo identico, a parte l'intervento in oggetto. Tutti i
pazienti potevano ricevere beta-2 agonisti e prednisolone per os
secondo un piano d'azione personalizzato.
I
pazienti, i medici ed il personale addetto alla sperimentazione erano
ciechi rispetto al trattamento assegnato ?
Lo studio
è stato effettuato in doppio cieco: sia gli investigatori che
i valutatori degli eventi e gli stessi pazienti erano all'oscuro del
tipo di terapia somministrata.
QUALI
SONO I RISULTATI?
Quanto
importante è stato l'effetto del trattamento?
Risultati
Evento
principale: nei 12 mesi di durata dello studio ci sono stati 345
episodi di asma o di infezione delle alte vie respiratorie trattati
dai genitori con il montelukast vs 336 episodi in cui è stato
somministrato il placebo: complessivamente il gruppo che assumeva il
farmaco attivo ha utilizzato a causa dell'asma, rispetto al
controllo, 104 (30.1%) vs 134 (39.9%) volte almeno una risorsa
sanitaria non programmata (vedi sotto), dimostrando così una
Riduzione del Rischio (RRR) di andare incontro ad un simile evento
del 24,6% .
Eventi
secondari: durante le riacutizzazioni di asma il gruppo montelukast è
ricorso in maniera significativamente minore, rispetto a quello
placebo, a visite presso il medico curante, ma non a visite
specialistiche, visite in Pronto Soccorso e a ricoveri in ospedale se
si considera coloro che avevano usufruito di almeno una risorsa
sanitaria (Tabella 1); è ricorso a meno visite presso
il medico generalista e anche a meno visite di Pronto Soccorso, se si
tiene conto del numero totale di visite individuali (uno stesso
paziente in questo caso poteva aver usufruito di più risorse).
Tabella
1. Numero (e proporzioni) assoluto di episodi trattati con almeno
una risorsa. Sanitaria non programmata
Montelukast |
Placebo |
RAR |
NENT | |
Totale
episodi trattati, n |
345 |
336 |
||
Visite
presso il curante |
23.8% |
31.6% |
7.8% |
12 |
Visite
specialistiche |
3.2% |
4.5% |
1.3% |
NS |
Visite
in PS |
7.2% |
10.7% |
3.5% |
NS |
Ricoveri |
2.9% |
3.6% |
0.7% |
NS |
Legenda:
RAR = Riduzione Assoluta del Rischio, Number of Episodes Needed to
Treat
Nessuna
differenza statisticamente significativa è stata trovata fra
il gruppo attivo e quello placebo per quanto riguarda la durata media
degli episodi (6,5 vs 7 giorni), la durata media di giorni in cui i
pazienti assumevano il medicinale oggetto dello studio (7 vs 8
giorni), la durata di giorni complessivi all'anno in cui i pazienti
prendevano il farmaco (30,4 vs 27.9 giorni), il numero di puff di
beta2-agonisti utilizzati per episodio (media di 36 puff per ciascun
gruppo) e la frequenza di somministrazione dello steroide per via
orale (20,5% vs 24.3%, NS). Il numero di giorni di scuola persi al
termine del follow-up di 12 mesi, è risultato rispettivamente
4,27 vs 6,75 (-37%), quello dei giorni lavorativi persi dai genitori
5.09 vs 7.61 (-33%); la frequenza degli eventi avversi non è
risultata diversa. L'analisi dei costi per trattare l'episodio
(che includevano il costo del montelukast, dell'uso di farmaci
concomitanti, delle risorse sanitarie e del tempo lavorativo perso)
ha dimostrato un risparmio di 133 dollari australiani a favore del
montelukast. Infine il gruppo che assumeva l'antileucotriene ha
presentato rispetto a quello placebo uno score dei sintomi (definito
come la media del punteggio totale di ciascun episodio)
statisticamente più basso (37 vs 43) durante gli episodi. Esso
rappresentava il totale del punteggio ottenuto dai singoli fattori
(intensità e frequenza della tosse notturna e diurna, del
broncospasmo, della mancanza di respiro e dell'attività
disturbata). L'analisi nei diversi sottogruppi (età, sesso,
storia familiare di asma e di rinite allergica, numero di episodi
nell'anno precedente) non ha dimostrato differenze statisticamente
significative fra i 2 gruppi.
Quanto
precisa è stata la stima dell'effetto del trattamento?
La
precisione dei risultati ottenuti può essere valutata
esaminando gli Intervalli di Confidenza intorno al valore stimato:
nel caso del singolo evento secondario risultato più
favorevole al montelukast (le visite non programmate presso il
curante) gli IC 95% degli Odds Ratio delle differenze fra i 2 gruppi
risultano ampi (il numero di episodi che è necessario trattare
per evitare una visita dal medico può infatti variare da un
minimo di 7 ad un massimo di 85) testimonianza soprattutto della
relativa rarità dell'evento stesso.
I
RISULTATI MI SARANNO DI AIUTO NELLA CURA DEI MIEI PAZIENTI?
Sono
state considerate tutte le possibili conseguenze cliniche di rilievo?
Sì,
la frequenza delle visite dal medico curante, di quelle dallo
specialista, i ricoveri, le visite al Pronto Soccorso, lo score dei
sintomi, la quantità dei broncodilatatori e del cortisone per
os usati al bisogno, rappresentano le variabili più importanti
per valutare la gravità di un episodio di asma. Non sono stati
invece forniti dati sull'aderenza dei pazienti allo schema
terapeutico previsto, un aspetto che mi sembra fondamentale, ma che è
stato trascurato dagli Autori.
Qual
è il bilancio rischio-beneficio e costo-beneficio del
trattamento sperimentale?
Se
esaminiamo l'analisi dei costi si direbbe favorevole al
montelukast, ma sul piatto della bilancia bisognerebbe anche
considerare le preferenze del bambino e dei loro genitori
relativamente a questo tipo di intervento e la valutazione
dell'entità dei risultati raggiunti, che potrebbe essere
considerata diversa dal singolo medico e dal singolo paziente.
Questi
risultati possono essere applicati alla mia pratica clinica?
Per
rispondere a questa domanda bisogna verificare se i bambini che siamo
soliti visitare per questi problemi avrebbero potuto essere arruolati
nello studio. Osservando la tabella 1 dell'articolo originale che
definisce le caratteristiche dei soggetti arruolati la risposta è
sì, bambini simili, di età media 4 anni che soffrono di
asma intermittente da circa 2 anni, che perdono circa 5 giorni di
scuola all'anno, che non fanno uso di farmaci di “prevenzione”
tra un episodio e l'altro ne contiamo numerosi nel nostro
ambulatorio.
CONCLUSIONI
Robertson,
et al. con il loro studio7 hanno dimostrato come un breve
ciclo di montelukast iniziato ai primi segni di asma su iniziativa
dei genitori è in grado di produrre una riduzione
dell'utilizzo delle risorse sanitarie acute, dello score dei
sintomi e una diminuizione dei giorni di scuola e di lavoro persi, in
bambini affetti da asma intermittente. Quello che ci dobbiamo
chiedere è quale sia l'entità del risultato raggiunto
(gli stessi autori lo definiscono modesto). Ci troviamo infatti di
fronte a un gruppo di bambini che per l'80% ha un'età
compresa fra 2 e 5 anni (in media 4), affetti da asma episodico (3
episodi/anno di broncospasmo o di URI che generalmente provoca asma
durante lo studio): gli investigatori hanno dovuto trattare 12
pazienti simili con il montelukast, anziché con il placebo,
per un totale di 30 giorni circa in 12 mesi, per riuscire ad evitare
una visita presso il medico curante in un anno. Non è stato
possibile invece, con questa strategia, ridurre il rischio di eventi
più importanti come il ricovero in ospedale o le visite in
Pronto Soccorso, quando consideriamo i pazienti che hanno avuto
necessità di usufruire di almeno una singola risorsa sanitaria
non programmata. La modestia dell'effetto ottenuto dal montelukast
è dimostrata anche dalla mancata riduzione della quantità
di broncodilatatori utilizzati e della durata degli episodi acuti. Il
miglioramento dello score è di incerto significato clinico
visto che il punteggio utilizzato non risulta sia stato
precedentemente validato. Se osserviamo poi il risultato raggiunto
sui giorni di scuola e di lavoro perduti osserviamo come questi
bambini nell'anno precedente l'arruolamento avevano perso 5
giorni di scuola all'anno e i loro genitori 5 giorni di lavoro.
Grazie al montelukast alla fine dello studio i bambini del gruppo
attivo hanno continuato a perdere sempre 5 giorni all'anno di
scuola e i loro genitori 5 giorni di lavoro, anche se i pazienti del
gruppo di controllo non sono andati a scuola per più giorni (7
gg), così come i loro genitori al lavoro (7.61 gg).
Segnalo
inoltre alcuni punti che mi hanno lasciato perplesso, perché
possono aver introdotto dei “bias”:
- gli Autori non hanno definito chiaramente il numero di pazienti persi al follow-up e non hanno analizzato tutti i pazienti nei rispettivi gruppi (Intention-to Treat-Analysis), avendo in quest'ultimo caso eliminato i risultati relativi a coloro che non avevano ricevuto alcun trattamento;
- nella Tabella 1 dell'articolo originario, che descrive le caratteristiche di partenza, si nota come i due gruppi non fossero perfettamente bilanciati, perché il gruppo attivo presentava, con frequenza statisticamente superiore, eczema e rinite stagionale;
- è stato utilizzato uno score dei sintomi non validato in precedenza;
- non sono stati definiti i criteri di esclusione, neppure nel supplemento online, che descrive più in particolare la metodologia usata. Segnalo infine che sono passati due anni dalla sottomissione del manoscritto alla sua pubblicazione sul Blue Journal e il conflitto di interesse di gran parte degli investigatori, che viene dettagliatamente esplicitato alla fine dell'articolo.
Bisogna
infine ricordare che studi precedenti avevano dimostrato come i
cortisonici inalatori somministrati a bassi dosaggi per tempi
prolungati, nell'asma intermittente scatenato dalle flogosi virali,
non erano stati in grado di ottenere nessuna riduzione del numero di
episodi di riacutizzazione di broncospasmo8.
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