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Il punto su

Staphylococcus aureus meticillino-resistente comunitario e nosocomiale in fibrosi cistica: uno studio di epidemiologia molecolare
Giovanni Taccetti, Priscilla Cocchi, Filippo Festini1, Gemma Braccini1, Francesca Trevisan, Novella Ravenni, Cesare Braggion, Silvia Campana
per il Gruppo di Studio su MRSA in fibrosi cistica (vedi elenco completo in calce all’articolo)
Centro Fibrosi Cistica, Azienda Ospedaliero-Universitaria Meyer, Firenze
1Dipartimento di Pediatria, Università di Firenze


Indirizzo per corrispondenza: g.taccetti@meyer.it


Community-acquired and Nosocomial Methicillin-resistant Staphylococcus aureus in Cystic Fibrosis

Key words
Methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA, hospital-acquired MRSA, community-acquired MRSA, Cystic fibrosis

Summary
If a hospitalized patient acquires a methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infection within 48 h of being hospitalized, it is considered a community-acquired infection.  If the patient has had frequent or recent contact with a hospital or clinic, or has undergone recent invasive medical procedures, a MRSA infection is considered nosocomial.
The MRSA strains responsible for hospital-acquired (HA-MRSA) or community-acquired (CA-MRSA) infections are genetically different. 
Although patients who are frequently hospitalized such as those with cystic fibrosis (CF) are considered to be at greatest risk of contracting HA-MRSA strains, CA-MRSA infections have increased, leading us to believe that the epidemiology of MRSA infection is changing.
We have performed molecular typing of MRSA strains from 178 CF patients from 9 specialized Italian CF centres.  Even though these patients were at risk of acquiring HA-MRSA infections, our molecular study found they had a high incidence of CA-MRSA (31.4%). 
The role of MRSA infection in the evolution of CF patients’ lung damage has to be clarified since published results are contrasting. There is not yet any agreement on treatment modalities for CF patients suffering from their first MRSA infection or when this bacterium persists in their respiratory tract.   Frequent hand-washings with soap or alcohol gel are important prevention measures. 



Riassunto

Dal punto di vista clinico un’infezione da Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA) viene ritenuta acquisita in comunità quando è diagnosticata in pazienti non ricoverati o quando si manifesta entro 48 ore dall’ospedalizzazione. Se invece si verifica in pazienti che hanno avuto frequenti o recenti contatti con strutture ospedaliere (o di assistenza sanitaria) o in soggetti recentemente sottoposti a procedure mediche invasive l’infezione è ritenuta acquisita in ospedale. A livello molecolare i ceppi di MRSA possono essere distinti in hospital-acquired (HA-MRSA) o community-acquired (CA-MRSA). I pazienti con frequenti ospedalizzazioni come i fibrocistici sono ritenuti a maggior rischio di contrarre un’infezione da ceppi di HA-MRSA. Recentemente tuttavia è stato osservato un incremento del numero di infezioni da MRSA anche in pazienti mai ospedalizzati. Tutto ciò ha fatto ipotizzare un cambiamento nell’epidemiologia dell’infezione da MRSA. È stata valutata dal punto di vista molecolare la tipologia di ceppi di MRSA presenti in 178 pazienti con fibrosi cistica afferenti a 9 centri specialistici italiani. Nonostante i pazienti fossero a rischio di acquisire ceppi ospedalieri di MRSA, lo studio molecolare ha riscontrato un’alta prevalenza di ceppi CA-MRSA (31,4%). Il ruolo dell’infezione da MRSA nell’evoluzione del danno polmonare in pazienti affetti da FC deve ancora essere ancora chiarito e gli studi finora condotti hanno evidenziato risultati apparentemente discordanti. In caso di prima infezione da MRSA o in caso di persistenza del germe a livello delle vie aeree non esiste ancora un accordo univoco sulla necessità e sulle eventuali modalità di trattamento dei soggetti infettati. Il lavaggio frequente delle mani con sapone o gel alcolico rimane una misura importante di prevenzione.


Introduzione

La fibrosi cistica (FC) è la più comune malattia ereditaria letale nella popolazione caucasica, con un’incidenza di 1:3500-4000 nuovi nati1. La malattia, a trasmissione autosomica recessiva, dipende sostanzialmente da un difetto a livello del canale transmembrana del cloro, denominato Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator (CFTR), che porta alla formazione di secrezioni disidratate, dense e viscose da parte di tutte le ghiandole a secrezione esocrina2. Tale alterazione delle caratteristiche delle secrezioni bronchiali finisce per costituire un habitat ideale per le varie specie batteriche, responsabili dei quadri di infezione polmonare di cui i pazienti soffrono (Figura 1) e che condizionano la prognosi3.
Staphylococcus aureus solitamente è il primo patogeno a colonizzare le vie aeree dei pazienti affetti da FC. In era pre-antibiotica, questo patogeno era la principale causa di morbilità e mortalità3-5. Recentemente si è andata affermando l’importanza dei germi gram negativi non-fermentanti come principali responsabili di infezione polmonare. P. aeruginosa è il germe isolato con maggior frequenza dalle vie aeree dei pazienti5. Recentemente tuttavia, anche in FC, un argomento di preoccupazione è rappresentato dall’emergenza di ceppi di Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA), la cui prevalenza in alcune casistiche ha raggiunto il 20%5-12.

Figura 1. Germi colonizzanti le vie aeree dei pazienti con fibrosi cistica in relazione all’età (Cystic Fibrosis Foundation, Patient Registry 2006 Annual Report5).

Dal suo primo isolamento negli anni ’60, questo patogeno è diventato un’importante causa di infezioni e una delle principali cause di infezioni nosocomiali7-10,13,14.
Come per altre specie di S. aureus, il normale habitat dei ceppi di MRSA è rappresentato dalla cute e dalle narici.
La meticillino-resistenza è dovuta alla presenza di un elemento genetico mobile chiamato “Staphylococcal Cassette Chromosome mec” (SCCmec) integrato nel cromosoma di MRSA. Tale elemento genetico porta il gene mecA, che codifica per una proteina legante la meticillina (PBP-2) responsabile della ridotta affinità di legame per gli antibiotici beta lattamici10.
Studi sui fattori di rischio per l’acquisizione di MRSA hanno mostrato che il rischio di carriage nasale di ceppi di MRSA include l’ospedalizzazione, la degenza prolungata, i frequenti contatti con ambienti extra-ospedalieri in cui vengono erogate cure, i trattamenti antibiotici recenti (entro i 60 giorni precedenti) o i frequenti contatti con soggetti con uno o più dei fattori di rischio precedentemente elencati8-15.
In passato si riteneva che le infezioni causate da questo germe si verificassero principalmente per contagio nei luoghi di cura. Recentemente tuttavia è stato segnalato un aumento di epidemie da MRSA in aree rurali e urbane, senza che i pazienti riferissero nell’anamnesi ammissione in strutture sanitarie. Queste osservazioni hanno suggerito un cambiamento nell’epidemiologia delle infezioni da MRSA12,16-19.
Il ruolo di MRSA nella FC è attualmente conosciuto in modo incompleto. I dati riguardo alla sua prevalenza, al pattern di resistenza agli antibiotici, all’epidemiologia, alla trasmissibilità, alla virulenza e all’impatto clinico sui pazienti fibrocistici sono ancora limitati11,20-23. Un miglioramento delle conoscenze su questo importante patogeno potrebbe essere importante per l’ottimizzazione della gestione delle infezioni polmonari in pazienti FC.


Nomenclatura

La definizione dei Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC) stabilisce che un’infezione è acquisita in comunità quando è diagnosticata in pazienti non ricoverati in ospedale o quando si verifica entro 48 ore dall’ospedalizzazione8,9. L’infezione da MRSA non fa eccezione a questa regola. I ceppi di MRSA acquisiti in comunità sono conosciuti con l’acronimo CA-MRSA (community-acquired MRSA).
L’infezione è invece ritenuta acquisita in ospedale quando si verifica in pazienti che hanno avuto frequenti o recenti contatti con strutture ospedaliere (o di assistenza sanitaria) o in soggetti che si sono recentemente sottoposti a procedure mediche invasive24. I ceppi di MRSA acquisiti in ospedale sono conosciuti con l’acronimo HA-MRSA (hospital-acquired MRSA). In relazione all’attuale evoluzione dell’organizzazione delle cure, che vede diminuire sempre di più il ricorso all’ospedalizzazione classica, il termine “MRSA acquisito in ambiente di cura’’ sembra oggi preferibile rispetto al termine “acquisito in ospedale”, poiché è stata documentata la possibilità di contagio anche in ambito sanitario extraospedaliero10.
I termini “associato” o “acquisito” vengono in pratica usati indifferentemente7,8. Il termine “associato” è preferibile quando viene fatto riferimento a ceppi, isolati indifferentemente nella comunità o negli ambienti di cura, in un contesto in cui non sia stabilito con certezza il nesso causale, mentre il termine “acquisito” viene preferito quando viene dimostrata la trasmissione dell’infezione10.


Microbiologia

L’isolamento e l’identificazione di MRSA si basa su l’uso di terreni e test specifici12 alla portata di tutti i laboratori di microbiologia diagnostica. La corretta differenziazione su base molecolare fra CA-MRSA e HA-MRSA necessita invece di un approccio genetico molecolare specifico, attuabile esclusivamente in laboratori specialistici25-27.
I CA-MRSA possono essere distinti dagli HA-MRSA su base molecolare per la differenza dell’elemento genetico mobile chiamato “Staphylococcal cassette chromosome mec” (SCCmec) che determina la ridotta affinità di legame per gli antibiotici beta-lattamici.
Sono stati evidenziati vari tipi di SCCmec, che hanno portato alla classificazione dei tipi SCCmec I, II, III, IV, V e VI25-32. I ceppi HA-MRSA appartengono a SCCmec tipo I, II, III mentre SCCmec tipo IV e V appartengono a CA-MRSA.
È stato dimostrato che la definizione di CA-MRSA e HA-MRSA basata sui soli criteri clinici, senza caratterizzazione molecolare di SCCmec, sottostima di circa un terzo la prevalenza dei CA-MRSA33.
I ceppi di CA-MRSA possono avere un diverso background genetico in diverse aree geografiche34 e ceppi diversi di CA-MRSA possono essere riscontrati in vari Paesi35-37, riflettendo la loro diversa capacità a causare infezioni, a persistere e a diffondersi. La maggior parte dei CA-MRSA studiati fino a ora appartengono a SCCmec type IV, suggerendo che questo sia il tipo più adattabile all’ospite e all’ambiente e il più facilmente trasmissibile.
La maggior parte dei ceppi HA-MRSA sono di solito resistenti a varie classi di antibiotici mentre la maggior parte dei ceppi CA-MRSA sono suscettibili al trimetoprim-sulfametossazolo, alla gentamicina, e alle tetracicline8,10. La sensibilità alla clindamicina può essere variabile.
I ceppi che appartengono a CA-MRSA sono in genere caratterizzati anche dalla produzione della leucocidina di Panton-Valentine (PVL), da considerare un fattore di virulenza38. Il gene PVL è situato nel genoma batterico in sede diversa rispetto a SCCmec. In ambito extra-FC, ceppi di CA-MRSA sintetizzanti la PVL (PVL+), sono stati epidemiologicamente correlati con infezioni cutanee39 e polmonari a decorso severo40-47.


Epidemiologia

MRSA è attualmente riconosciuto come un problema di salute pubblica mondiale, per l’incremento della prevalenza di infezioni sostenute da questo patogeno7,8,48. In ambito non FC le infezioni causate da questo germe si verificavano principalmente per contagio nei luoghi di cura. Recentemente tuttavia è stato osservato un aumento di epidemie da MRSA in aree rurali e urbane, senza che i pazienti avessero in alcun modo nell’anamnesi ammissione in strutture sanitarie. Queste osservazioni hanno suggerito un cambiamento nell’epidemiologia delle infezioni da MRSA12,16-19, 49.
Studi recenti, utilizzando sofisticate tecniche molecolari, hanno dimostrato che la definizione clinica relativa alla distinzione fra ceppi HA-MRSA e CA-MRSA non correla con i dati molecolari.
In particolar modo la definizione clinica del CDC sottostima la prevalenza di CA-MRSA perché molti pazienti, pur frequentando ambienti ospedalieri, albergano ceppi che hanno caratteristiche genetiche e pattern di sensibilità antibiotica tipiche dei CA-MRSA. Recenti osservazioni, basate su studi molecolari, suggeriscono che la sola associazione anamnestica con ambienti ospedalieri abbia un basso valore predittivo per distinguere i pazienti infettati da CA-MRSA da quelli infettati da HA-MRSA33,50 (Figura 2).


Figura 2. A scopo esemplificativo, in alto viene mostrata la definizione di MRSA basata su criteri clinici. Per HA-MRSA vengono considerati i frequenti e recenti contatti con strutture ospedaliere e/o esecuzione di metodiche diagnostiche/terapeutiche invasive. In basso viene invece illustrato il risultato dell’identificazione basata su criteri molecolari. L’utilizzo dei soli criteri clinici porta a una marcata sottostima dei ceppi comunitari (Da: David MZ, Glikman D, Crawford SE, et al. J Infect Dis 2008;197:1235-43, modificato).

In USA, e in misura minore in Europa, ceppi di CA-MRSA sono descritti in continuo aumento in ambito nosocomiale, con tendenza a rimpiazzare progressivamente i ceppi di MRSA healthcare-associated ritenuti responsabili di infezioni ospedaliere51-56.
In fibrosi cistica i dati disponibili sull’epidemiologia di MRSA sono ancora da considerare parziali e solo un numero limitato di studi ha analizzato questa problematica12,21,23,57-61.
Presso il Laboratorio del Centro Regionale Toscano Fibrosi Cistica dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Meyer, dove sono presenti le facilities e le competenze per la caratterizzazione molecolare dei ceppi, è stato condotto uno studio epidemiologico policentrico biennale su MRSA valutando il pattern di sensibilità agli antibiotici, la produzione di PVL, la prevalenza di SCCmec types e caratterizzando i ceppi con Multi-Locus-Sequence-Typing (MLST)22. Dati preliminari derivanti da tale studio hanno evidenziato che 178 (7,5%) dei 2362 pazienti FC di 9 Centri erano infettati da MRSA. È stata osservata una variabilità estrema nella prevalenza di MRSA tra i Centri FC57-61.
La Tabella I illustra la percentuale di sensibilità di 178 isolati di MRSA da pazienti fibrocistici valutati con il test di diffusione su disco su agar Mueller-Hinton.

Agenti antimicrobici
Sensibili (%)
Resistenti (%)
Intermedi (%)
Tobramicina
13
86
1
Gentamicina
25
75
-
Erithromicina
2
90
8
Ciprofloxacina
22
73
5
Levofloxacina
25
63
12
Trimetoprim/sulfametossazolo
87
13
-
Rifampicina
72
28
-
Vancomicina
100
-
-
Teicoplanina
100
-
-
Linezolid
100
-
-
Tabella I. Attività degli agenti antimicrobici più comunemente usati nei confronti di 178 isolati di MRSA.


Non è stata dimostrata resistenza a vancomicina, teicoplanina, e linezolid. La sensibilità a trimetoprim-sulfametossazolo e rifampicina è elevata.
La Tabella II illustra la distribuzione di SCCmec type in 178 ceppi di MRSA.

SCCmec
tipo I n (%)

SCCmec tipo II n (%)

SCCmec tipo III n (%)

SCCmec tipo IV n (%)
Non determinato
n (%)
Profilo multiplo
n (%)
Totale
88 (49,4%)
2 (1,1%)
7 (3,9%)
56 (31,4%)
14 (7,8%)
11 (6,1%)
178
Tabella II. Tipologie SCCmec dei ceppi di MRSA.

Può essere osservata un’alta prevalenza di ceppi CA-MRSA, apparentemente inusuale in pazienti considerati a rischio di acquisizione di HA-MRSA22. La maggior parte di HA-MRSA appartengono a SCCmec type I, invece che al type II, descritto di solito come il ceppo di HA-MRSA più comunemente isolato. In base alle nostre osservazioni, anche nel campo di una patologia caratterizzata da frequenti ospedalizzazioni dei pazienti come la fibrosi cistica, la sola definizione clinica sottostima la reale prevalenza dei CA-MRSA, come viene evidenziato dall’uso della definizione microbiologica basata su criteri molecolari.
Nella casistica precedentemente illustrata tutti i ceppi di CA-MRSA sono stati testati per la presenza dei geni PVL, ma nessun ceppo è risultato positivo.
Poiché esiste solo un numero limitato di esperienze riguardo a studi di tipizzazione su isolati di MRSA di pazienti FC, non è attualmente noto se il complessivo incremento della prevalenza di MRSA, osservato anche in altre casistiche, sia dovuto a ceppi CA-MRSA o HA-MRSA. Glikman et al. hanno tuttavia suggerito che CA-MRSA potrebbe diventare predominante, principalmente tra i pazienti FC con nuova infezione.
L’analisi con MLST (Multi-Locus-Sequence-Typing) consente di caratterizzare univocamente ogni ceppo batterico verificando se esso appartenga o meno a cloni epidemici noti a livello mondiale. Questa metodica rappresenta oggi un potente mezzo di analisi epidemiologica basato sull’analisi dei singoli isolati batterici mediante il sequenziamento di 7 geni specifici25. In base alla nostra esperienza gli isolati batterici analizzati con questa tecnica hanno rivelato che in Italia in pazienti fibrocistici i cloni di HA-MRSA ad ampia diffusione europea sono scarsamente rappresentati. Il clone più rappresentativo che raggruppa 22 isolati di 6 centri diversi è costituito da CA-MRSA con lo stesso background genetico di cloni epidemici americani, quali USA500/USA300, noti per aver causato gravi episodi epidemici negli Stati Uniti62.
Il quadro epidemiologico italiano di MRSA delineato da questo studio dimostra che i ceppi di CA-MRSA, seguendo una tendenza generale, stanno diffondendo a livello ospedaliero interessando pazienti soggetti a frequenti ospedalizzazioni come quelli con fibrosi cistica. Utilizzando l’esperienza maturata, è attualmente in corso uno studio prospettico policentrico coordinato dal Centro Regionale Toscano Fibrosi Cistica dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Meyer con il coinvolgimento di 13 Centri di cura a livello nazionale. Tale studio è volto a valutare longitudinalmente per un periodo di 4 anni il ruolo dell’infezione persistente da ceppi di CA- o HA-MRSA sulle condizioni cliniche dei pazienti affetti da FC (variazioni di FEV1 nel tempo, esacerbazioni respiratorie, uso di antibiotici e stato nutrizionale).


Ruolo clinico di MRSA in fibrosi cistica

Se è ben noto il quadro clinico determinato da MRSA in molte malattie dell’uomo40-47, la storia naturale dell’infezione da MRSA in FC è invece solo parzialmente conosciuta. Mancano infatti informazioni esaustive sulla persistenza del germe nelle vie aeree e sulla sua capacità di causare un aggravamento del danno polmonare.
Studi condotti su numeri rilevanti di pazienti hanno evidenziato che il 30% circa dei pazienti FC vengono colonizzati solamente in modo transitorio20,58,63.
A differenza di quanto si verifica in FC per altri patogeni (P. aeruginosa), al momento attuale non esistono criteri uniformemente accettati sulla definizione di cronicità di infezione a livelle delle vie aeree. Recentemente MRSA è stato definito persistente quando presente in tre o più colture durante un follow-up di 3-5 anni20.
L’impatto clinico del germe in pazienti affetti da FC continua a essere argomento di dibattito. In alcune esperienze la presenza continuativa di MRSA nelle vie aeree non sembra significativamente associata con un peggioramento delle condizioni cliniche64, in altri studi è stata evidenziata invece un’influenza sull’accrescimento staturo-ponderale e sull’indice di massa corporea (BMI), un più rapido declino del FEV1 e la necessità di ricorrere più frequentemente alla terapia antibiotica e all’ospedalizzazione65-67 (Figura 3). Le difficoltà finora registrate nell’attribuire un reale ruolo patogeno a MRSA in FC possono dipendere da molteplici fattori, come ad esempio le infezioni polmonari da flora polimicrobica, la brevità del periodo di osservazione degli studi, il limitato numero di soggetti inclusi nelle casistiche21,23,68,69.
Ulteriori studi sono necessari per verificare l’eventuale diverso effetto patogeno di MRSA sul polmone in relazione alle diverse caratteristiche molecolari dei ceppi di MRSA.
Attualmente l’infezione o la colonizzazione da MRSA non sono considerate controindicazioni assolute per il trapianto d’organo70.

Figura 3. Declino della funzionalità polmonare (espressa come FEV1%/predetto) nel periodo precedente (a sinistra) e in quello successivo (a destra) all’acquisizione di MRSA (Dasenbrook EC, et al. Am J Respir Crit Care Med 2008;178:814-21).


Controllo dell’infezione

L’opinione medica corrente è che pazienti FC con infezioni da MRSA dovrebbero essere segregati tra di loro e da tutti gli altri pazienti FC8,12,51,57,71,72. La trasmissione di MRSA tra pazienti FC è stata documentata sia in ambienti ospedalieri sia in pazienti extraospedalieri. La percentuale di isolati MRSA è più alta in pazienti FC ospedalizzati rispetto ai non-ospedalizzati. MRSA, pur essendo abitualmente un ospite delle fosse nasali dei pazienti, può contaminare le superfici degli arredi nelle stanze degli ospedali e la diffusione del germe è stata descritta. Ogni Centro FC dovrebbe avere una politica di sorveglianza microbiologica che tenga in considerazione il rischio di infezione crociata da MRSA11.
L’igiene delle mani (lavaggio o disinfezione con soluzioni alcoliche) è un componente importante delle Precauzioni Standard e molti studi hanno dimostrato una relazione temporale tra miglior aderenza alle raccomandazioni di igiene delle mani e controllo della trasmissione di organismi multifarmaco-resistenti7,8,12,71,72.
Varie esperienze suggeriscono che indossare camici e guanti al momento dell’ingresso nella stanza del paziente e gettarli prima di uscirne è utile per controllare la diffusione dell’infezione12,71,72. Tuttavia esistono dati limitati riguardo l’impatto di precauzioni del contatto in pazienti FC e l’evidenza dell’efficacia è scarsa. Uno studio ha mostrato che pazienti per cui sono state adottate precauzioni da contatto per MRSA hanno espresso molta insoddisfazione rispetto al loro trattamento, hanno manifestato un maggior numero di eventi avversi e hanno ricevuto un minor numero di trattamenti rispetto ai pazienti controllo non sottoposti a isolamento73.


Terapia medica

Le infezioni da MRSA dovrebbero essere evitate per la possibile riduzione nelle opzioni per il trattamento antibiotico e la possibilità di deterioramento della funzione polmonare. Come per altri patogeni, la possibilità di eradicare MRSA dalle vie aeree in pazienti affetti da fibrosi cistica potrebbe teoricamente portare un beneficio ai pazienti e ridurre la possibilità di diffusione del germe4, ma mancano studi clinici al riguardo.
Un’associazione di acido fusidico e rifampicina per 6 mesi ha consentito di eradicare dalle vie aeree il germe in 5 su 7 adulti fibrocistici68. Schemi di trattamento con gli stessi farmaci, in associazione con mupirocina al 2% applicata localmente nelle narici per 5 giorni, con eventuale ripetizione del trattamento, hanno portato a analoghi risultati74,75. La vancomicina nebulizzata, associata a trattamenti locali, si dimostrata efficace nel determinare la clearance del germe11. L’uso della vancomicina per via inalatoria appare tuttavia criticabile per la possibile emergenza di ceppi resistenti al farmaco76 e tale via di somministrazione non è inclusa nelle Guidelines relative all’impiego del farmaco. Recentemente, esperienze aneddotiche segnalano la possibilità di eradicazione del germe con trattamento per via orale con linezolid, un agente batteriostatico della famiglia degli oxazolidinoni11.
Per quanto invece riguarda il trattamento delle esacerbazioni polmonari acute in pazienti affetti da FC è necessario il trattamento per via parenterale e la vancomicina è considerata la molecola di scelta7,8. In maniera analoga a quanto suggerito per la terapia di altri tipi di infezione sostenute da MRSA, è consigliato usare la vancomicina in associazione con altri farmaci, come gentamicina o la rifampicina7,8,11,77. Altri farmaci che potrebbero essere usati in alternativa alla vancomicina hanno una minore attività nei confronti del germe e il loro uso dovrebbe esser basato sui risultati delle prove di suscettibilità.
L’uso dei chinolonici, in pazienti non FC, può essere considerato un fattore di rischio per l’acquisizione di MRSA78. Il loro uso empirico dovrebbe essere evitato, limitandone l’impiego ai pazienti in ben definiti protocolli di trattamento di eradicazione precoce di P. aeruginosa e a pazienti infettati cronicamente da P. aeruginosa con lievi esacerbazioni respiratorie. La resistenza ai chinolonici da parte di MRSA sembra svilupparsi con facilità durante il trattamento. Altri antibiotici attivi nei confronti di MRSA, come TMP-SMX e minociclina, possono essere usati in caso di intolleranza o tossicità della vancomicina7 o nel caso di lievi esacerbazioni. Il linezolid ha una biodisponibilità paragonabile per via orale o parenterale. In pazienti affetti da FC l’esperienza è limitata ma la possibilità di poter utilizzare il farmaco per via orale appare una prospettiva importante. Recentemente è stata segnalata l’emergenza di resistenza al linezolid in un bambino trattato a lungo in precedenza con questo tipo di farmaco12.
Non è stata finora studiata l’utilità di trattamenti antibiotici soppressivi cronici nei confronti dei pazienti che albergano cronicamente MRSA nelle vie aeree in FC (Tabella III).

Antibiotico
Via di somministrazione
Dose (mg/kg/die)
Numero di somministrazioni
Acido Fusidico*
orale, ev
25-50
2-3
Rifampicina
orale, ev
15
2
Vancomicina
ev
40
2
Teicoplanina
ev
10
1
Linezolid
orale, ev (< 5 anni)
10
3
Linezolid
orale, ev (> 5 anni)
20
3
Ciprofloxacina
orale
20-30
2
Tobramicina
ev
10
3**
Gentamicina
ev
9-12
3
TMP-SMX
orale
trimethoprim 8-10
2
TMP-SMX
ev
trimethoprim 10-20
4
Minociclina
orale, ev
4
2
Doxiciclina
orale
4.4
2
Clindamicina
orale
3-8
3-4
Tabella III. Farmaci e dosi per le terapie anti-MRSA più frequentemente usate in FC (presupponendo una normale funzione renale).
* In Italia non sono presenti in commercio specialità per uso parenterale o per os a base di questo principio attivo.
** Per la tobramicina esiste uno studio che suggerisce l’impiego in monodose in FC (Smyth A, et al. Once versus three-times daily regimens of tobramycin treatment for pulmonary exacerbations of cystic fibrosis a randomised controlled trial. Lancet 2005;365:573-8).



Questo lavoro è stato supportato dalla Fondazione Italiana per la Ricerca sulla Fibrosi Cistica (grant#11/2007) con il contributo della famiglia Riggi.

Gruppo di Studio su MRSA in fibrosi cistica:

Laboratori

Lisa Cariani
Centro FC, Laboratorio Microbiologia, Fondazione IRCCS, Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli e Regina Elena Milano

Angelica D’Aprile
Laboratorio di analisi, Ospedale “Tatarella” Cerignola

Mariassunta Del Pezzo, Antonietta Lambiase
Area Funzionale di Microbiologia, Università “Federico II” Napoli

Flavio Favari
Laboratorio di Microbiologia, Ospedale “Civile Maggiore” Verona

Ersilia Fiscarelli
Ospedale Pediatrico “Bambino Gesù”- Roma

Fulvia Valeria Gioffrè
Laboratorio di Patologia, Ospedale di Soverato

Ester Manso
Laboratorio di Microbiologia, Ospedale “Umberto I”, Ancona


Centri di cura

Diana Costantini
Centro Regionale di Riferimento per la Fibrosi Cistica della Regione Lombardia, Istituto Clinico di Perfezionamento Divisione Pediatria dell’Università di Milano

Rolando Gagliardini
Centro Regionale di Riferimento per la Fibrosi Cistica della Regione Marche, Divisione Pediatria Ospedale dei Bambini G. Salesi, Ancona

Vincenzina Lucidi
Unità Operativa Semplice Fibrosi Cistica, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma

Amalia Alba Pia Negri
Servizio di Supporto per la Fibrosi Cistica, Divisione di Pediatria, Ospedale di Livorno

Ettore Provenzano
Centro Regionale di Riferimento per la Fibrosi Cistica della Regione Calabria, Divisione Pediatria, Ospedale di Soverato

Valeria Raia
Centro Regionale Pediatrico la Fibrosi Cistica della Regione Campania, Azienda Universitaria Policlinico “Federico II”, Napoli

Luigi Ratclif
Servizio di Supporto Fibrosi Cistica Ospedale “G.Tatarella”, Cerignola

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