Rivista di formazione e aggiornamento di pediatri e medici operanti sul territorio e in ospedale. Fondata nel 1982, in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri.
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Il punto su
Conseguenze
per l'uomo dell'encefalopatia spongiforme bovina
Già
circa due anni fa sulle pagine elettroniche di Medico e Bambino è
stato riportato un articolo sulle malattie da prioni
(Il
punto su..., marzo 1999);
da allora le conoscenze su queste malattie sono
aumentate di molte volte, soprattutto per quanto riguarda i rapporti
fra encefalopatia spongiforme bovina (BSE) e variante della malattia
di Creutzfeldt Jakob (vCJD) dell'uomo. Purtroppo una ventina di casi
di ESB sono stati riscontrati anche in Italia, mentre per ora non è
stato rilevato nessun paziente con la vCJD. Un recentissimo articolo,
comparso sul Clinical Infectious Diseases (C. MacKnight, Clinical
Implications of Bovine spongiform Encephalopathy, Clin Infect Dis 32,
1726-31, 2001) ci permette di tornare sull'argomento.
L'encefalopatia
spongiforme bovina (BSE), conosciuta ormai in tutto il mondo con il
nome di malattia della mucca pazza (mad cow disease) fa parte delle
encefalopatie spongiformi trasmissibili da prioni.
Dopo il
primo riconoscimento della BSE in Inghilterra nel 1987, si è
verificata un'epidemia della malattia fra i bovini; la stessa BSE è
stata coinvolta in una nuova malattia dell'uomo (la variante della
malattia di Creutzfeldt-Jacob (vCJD)) e degli animali (encefalopatia
spongiforme dei felini (compreso il gatto), encefalopatia degli
ungulati esotici ed encefalopatia dei primati in cattività).
In questa
trattazione verrà parlato della natura dei prioni, dei fattori
che hanno portato all'epidemia della BSE, dei tentativi di
trattamento dei pazienti affetti da CJD e degli sforzi per limitare
la diffusione del prione.
Le
malattie da prioni
Lascrapie fu descritta per la prima volta in Europa nel XVIII
secolo (Vedi Tabella n.1). La scrapie è una malattia
rapidamente progressiva, sempre fatale che si manifesta a carico del
sistema nervoso della pecora e della capra, in modo endemico in molte
parti del mondo, compresa l'Europa e il Nord America. Fin dall'inizio
vennero riconosciute le componenti infettive ed ereditarie, ma le
conoscenze sulla diffusione della malattia e sulla sua fisiopatologia
vennero riconosciute solo nel 20° secolo.
La
scrapie è stata sperimentalmente trasmessa inoculando parti
del cervello o del midollo spinale di animali infetti in animali non
infetti. Il periodo d'incubazione risultò più lungo per
gli animali che erano stati inoculati perifericamente che in animali
che avevano ricevuto un'inoculazione intracerebrale.
La
malattia è stata inoltre trasmessa alle pecore, alimentandole
con tessuti contaminati ed è stato anche notato che greggi non
contaminati, che si erano alimentati in aree di pastura che erano
state in precedenza usate da greggi ammalati, svilupparono la
malattia. Questa osservazione è stata spiegata con la
persistenza dell'agente infettivo negli acari del fieno, presenti
nella pastura. Non è stata dimostrata la trasmissione dello
scrapie in utero. Studi sulle pecore infettate naturalmente hanno
dimostrato che l'agente infettivo compare all'inizio sulle tonsille e
nel tessuto linfatico dell'intestino quando le pecore sono molto
giovani: constatazione che dimostra che l'infezione naturale avviene
per via orale.
Tabella
n. 1 - Malattie da prioni dell'animale e dell'uomo (data della loro
prima descrizione).
Animali | Scrapie
(circa 1730)
Encefalopatie
trasmissibile del mink (1965)
Malattia
wasting cronica dell'elk (1980)
Encefalopatia
spongifome bovina (1987)
Encefalopatia
spongiforme dei felini (1990)
Encefalopatia
spongiforme dei primati in cattività (1996) |
Uomo | Malattia
di Creutzfeldt-Jacob (1920)
Sindrome
di Gerstmann-Sträussler-Scheinker (1928)
Kuru
(1957)
Insonnia
familiare fatale (1986)
Variante
della malattia di Creutzfeldt-Jacobn Insonnia familiare sporadica
(1999) |
Nel 1955
una nuova malattia, il kuru, venne riconosciuta nel popolo
Fore della Nuova Guinea (Gadjusek DC,1977). Il kuru è una
malattia neurologica, rapidamente progressiva, caratterizzata dalla
compromissione cerebellare e cognitiva che porta a morte i pazienti
entro 6 mesi dall'inizio della sintomatologia. Gadjusek legò
la malattia al rituale della morte dei Fore, che comprendeva
l'esposizione e l'ingestione del tessuto cerebrale dei parenti
deceduti. Un veterinario, Hadlow, riconobbe presto la somiglianza fra
il kuru e la scrapie. Questo riconoscimento portò alla
constatazione che il kuru può essere trasmesso ai primati sia
per mezzo della inoculazione che con il consumo di carni contaminate.
Per queste scoperte Gadjudek e i suoi colleghi vinsero il Premio
Nobel nel 1976.
Ugualmente
venne dimostrata una forte somiglianza fra il kuru e la malattia di
Creutzfeldt-Jacob (CJD). La CJD venne descritta per la prima volta
nel 1920; a questa fece seguito la descrizione della sindrome di
Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS) nel 1928. Tutte e due le
malattie sono delle encefalopatie progressive; la CJS è stata
dimostrata essere una malattia sporadica, familiare e iatrogena. Sono
un centinaio i casi di origine iatrogena, da quelli legati alla
somministrazione di ormone della crescita, di origine estrattiva
dall'ipofisi di cadavere (oggi l'ormone della crescita è
ottenuto con la tecnica DNA ricombinante), a quelli legati al
trapianto di cornea, di dura madre, all'uso di strumenti adibiti alle
tecniche intracerebrali. La GSS invece è unicamente familiare.
Dopo il riconoscimento della trasmissibilità del kuru, anche
la CJD e la GSS vennero trasmesse ai primati.
E' stato
così che la famiglia delle encefalopatie spongiformi
trasmissibili ha cominciato a prendere forma.
I
prioni
Gli
studiosi sono rimasti sconcertati da queste scoperte.
Come può
una malattia essere insieme una malattia ereditaria e una malattia
infettiva ?
Oggi
sappiamo che la scrapie e la CJD non sono dovute ad un'infezione
virale, perché l'agente di queste due malattie è
resistente al calore, all'irradiazione, alla formalina e perché
esso è privo di acidi nucleici.
Prusiner
ha proposto che l'agente responsabile sia una proteina infettiva, che
ha indicato con il nome di prione (Prusiner SB, 1998). Questa
intuizione ha portato alla scoperta della proteina prione, del suo
gene e alla conoscenza della sua fisiopatologia.
I prioni
sono normali componenti del neuroni con una funzione, ancora non ben
conosciuta. Forme anormali della proteina del prione (PrPsc) hanno un
alterata struttura terziaria che rende la proteina resistenti
all'azione delle proteasi e che conduce alla precipitazione della
proteina in aggregati insolubili di amiloide. Ma ciò che rende
la proteina simile agli agenti infettivi tradizionali è la
capacità di trasmettere l'anomalia. La PrPsc quando viene a
contatto con la proteina normale (PrPc) produce in questa i
caratteristici cambiamenti di configurazione che la rendono a sua
volta capace di propagare il sovvertimento strutturale ad altre
proteine.
D'altra
parte una malattia da prioni può essere di origine genetica,
se una mutazione del gene del prione porta alla formazione del PrPsc;
il prione anormale d'altra parte può essere infettivo, perché
posto a contatto con il prione PrPc dell'ospite porta a modificazioni
della struttura conformazionale della proteina. I casi sporadici di
CJD probabilmente riflettono la rara possibilità (una su un
milione) che un PrPc normale assuma una conformazione anormale.
L'assenza di acido nucleico e la stabilità della conformazione
anormale spiegano la difficoltà che s'incontra nel
disinfettare gli oggetti contaminati. E' per questo che nel Regno
Unito viene consigliato agli otorini si usare apparecchiature usa e
getta, per praticare la tonsillectomia.
Prusiner
ha vinto il premio Nobel nel 1977 per questo lavoro. Tuttavia non
tutti gli scienziati sono d'accordo con il suo punto di vista; essi
hanno espresso delle ipotesi alternative.
L'ipotesi
di Prusiner spiega anche la diffusione dei prioni nell'organismo.
L'epitelio dell'intestino esprime sia la proteina dei prioni che gli
opportuni recettori. Dopo aver attraversato l'epitelio, l'infezione
iniziale e la moltiplicazione avviene a carico delle cellule
dendritiche dei follicoli linfatici, dai quali si passa alla
neuroinvasione via nervi periferici. Gli studi sul topo, mancante del
gene dei prioni, confermano che il prione dell'ospite è
necessario per l'infezione.
D'altra
parte l'ipotesi di Prustiner spiega anche la presenza di differenti
ceppi di prioni. I prioni che sono stati isolati da differenti
animali possono avere caratteristiche differenti, principalmente per
quanto riguarda il periodo d'incubazione e la neuropatologia. Esiste
una barriera di specie: i prioni che infettano una specie non sono in
generale patogeni per altre specie. Per esempio se i topi sono
suscettibili al prione della scrapie, gli hamster non lo sono; non ci
sono prove che la scrapie infetti l'uomo; non tutti i primati possono
essere infettati dal prione della CJD.
Differenze
nella struttura e nella sequenza dei prioni presumibilmente spiegano
la presenza di ceppi e la barriera di specie.
Le
caratteristiche cliniche
La CJD è
una malattia rara, con un'incidenza di un caso su 1 milione di
persone in tutto il mondo. Molti fattori di rischio sono connessi con
la CJD sporadica, ma oltre che per la forma iatrogena e la per forma
familiare non esiste nessuna prova.
La CJD è
una malattia terribile che progredisce rapidamente. La durata media
del tempo fra l'inizio e la morte è solo di 4,5 mesi. Una
diagnosi definitiva la si fa solo con l'autopsia (Vedi Tabella n.2).
L'EEG, l'esame del liquor cerebro-spinale e la risonanza magnetica
possono essere talvolta utili. Nonostante l'identificazione della
proteina dei prioni in campioni bioptici delle tonsille abbia un
certo interesse dal punto di vista teorico, la sensibilità e
la specificità di questa ricerca in pazienti con varie forme
della CJD non sono ancora conosciute.
Non
esiste alcun tipo di trattamento per la CJD.
Il
controllo dell'infezione
Le
superfici che siano state contaminate da prioni, sono notoriamente
difficili da disinfettare; ugualmente soggetti che siano stati in
contatto con il sistema nervoso centrale di vittime della CJD sono
teoricamente a forte rischio. Vi sono ancora alcuni importanti
dilemmi:
- l'infettività delle superfici e degli strumenti è aumentata e stabilizzata dall'essiccamento e dalla fissazione, mediante l'esposizione all'alcool, alla formalina e alla glutaraldeide
- il metodo più sicuro per prevenire la malattia è rappresentato dalla distruzione di tutti gli strumenti che siano stati usati nel soggetto affetto da CJD
- se questo è impossibile, gli oggetti debbono essere puliti meccanicamente, immersi in una soluzione 1 M d'idrossido di sodio e messi in autoclave
- le superfici di lavoro debbono essere pulite con una soluzione 2 M d'idrossido di sodio e poi immerse per un'ora
- anche il personale deve prendere speciali precauzioni
- non sono necessarie precauzioni straordinarie per gli infermieri, perché non esiste rischio di trasmissione per un contatto casuale.
Tabella
n.2. - Criteri della WHO per la diagnosi clinica di malattia di
Creurzfeld-Jacob sporadica
Criteri | Sintoni,
segni ed esami |
Diagnosi
di probabile CJD | demenza
progressivan almeno due dei seguenti segni:
-
mioclono
-
disturbi visivi o cerebellari
-
alterazioni piramidali o extrapiramidali
-
mutismo acinetico
uno o
due dei seguenti esami:
- EEG
tipico durante una malattia che dura da tempo
-
risultato positivo degli esami liquorali
-
durata della malattia inferiore ai 2 anni |
Diagnosi
di possibile CJD | demenza
progressivan almeno due dei seguenti segni:
-
mioclono
-
disturbi visivi o cerebellari
-
alterazioni piramidali e/o extrapiramidali
-
mutismo acinetico
nessun
reperto disponibile EEG o risultati atipicidurata dei sintomi
inferiore ai 2 anni |
La
BSE
Nel 1987
è stata identificata nel Regno Unito una nuova, rapidamente
progressiva, encefalopatia dei bovini. Entro un anno venne
riconosciuta l'origine da prioni. Venne scoperto che la malattia
colpiva animali di 3-5 anni, che era più comune fra le mucche
da latte che fra le mucche da carne: fu evidente inoltre che la
malattia si manifestava in aree separate. Una serie di casi controllo
documentò che la malattia si verificava in animali che usavano
alimentarsi con supplementi alimentari di carne e di ossa (Wilessmith
JW et al., 1991).
Prima del
1970 venivano usati solventi organici per estrarre il grasso, sistemi
più recenti lasciano il grasso intatto, ma nel grasso intatto
i prioni rimangono vitali. L'ipotesi corrente è che entrarono
in questo processo i tessuti di pecora infetti in modo tale che gli
animali ammalati vennero riciclati attraverso il sistema. La stessa
sostanza è ritenuta responsabile delle nuove malattie nei
gatti, negli ungulati e nei primati.
Nel 1988
il Regno Unito bandì i tessuti dei ruminanti
dall'alimentazione delle mucche e venne introdotta una politica di
macellazione per tutte le mucche ammalate. Le frattaglie di bovino
furono bandite dall'alimentazione dell'uomo nel 1989,
dall'alimentazione animale nel 1990 e dai fertilizzanti nel 1991.
L'uso di
ogni tessuto nervoso originato dai bovini venne bandito
nell'alimentazione umana nel 1995. Queste iniziative ebbero successo
e rallentarono l'epidemia della malattia, che raggiunse la punta nel
1993, quando si ebbero circa 3.500 nuovi casi per mese. Al 1999 circa
175.000 casi furono riportati nel Regno Unito e circa 1.100 in
Europa. Nonostante questo successo nel controllare l'epidemia di BSE,
circa 750.000 bovini, infettati con l'agente della BSE, entrarono
nella catena alimentare umana del Regno Unito dal 1980 al 1996.
Sfortunatamente altri Paesi non furono vigilanti; ancora nel 2001,
carne di mucche colpite da BSE entra nella catena alimentare
dell'uomo in alcuni Paesi europei.
Le mucche
del Nord America è difficile che siano a rischio di acquisire
la BSE. Nessun caso è stato identificato nelle mucche che sono
nate nei continenti al di fuori dell'Europa. L'intenso lavoro di
sorveglianza negli USA non ha impedito un'improvvisa epidemia della
malattia fra i visoni, quando carni infette vennero usate per
alimentare i visoni, causando l'encefalopatia trasmissibile del
visone. Gli Stati Uniti non hanno importato carne di manzo dal Regno
Unito dalla metà degli anni 80. Un altro fattore che ha
limitato il rischio negli USA è la scarsa quantità di
materiale di origine ovina utilizzata nell'alimentazione dei bovini
americani.
La
variante della malattia di Creutzfeldt-Jacob nell'uomo
La
National CJD Surveillance Unit del Regno Unito, fondata nel 1990,
riportò, nella prima parte dell'anno 1994, una nuova forma di
CJD, indicata come variante della CJD (vCJD). Questi casi
differiscono dai casi di CJD sotto molti importanti aspetti:
- i pazienti colpiti tendono a essere più giovani
- i sintomi psichiatri e l'atassia sono prevalenti molto presto nel decorso della malattia
- i reperti tipici all'EEG non sono presenti
- le placche di PrP, trovate all'esame neuro-patologico erano diffuse ovunque e circondate da un unico alone di modificazioni spongiformi.
Tutti
questi casi avevano un particolare genotipo di PrP; tutti erano
omozigoti per la metionina al codone 129 (Zeidler M et al.,
1997). Il codone 129 è polimorfico; nel Regno Unito il 38%
della poplazione è omozigote per la metionina, il 12% è
omozigote per la valina e il 50% è eterozigote
(valina-metionina). I soggetti che sono omozigoti per la metionina
sono più suscettibili alla CJD iatrogena.
I criteri
diagnostici per la vCJD sono stati proposti dall'Organizzazione
Mondiale della Sanità (Vedi Tabella n.3.).
Le
caratteristiche anatomo-patologiche presentano convincenti ragioni
per chiedere l'autopsia di pazienti morti per sospetta CJD.
Sebbene
non ci siano prove dirette che colleghino la BSE alla vCJD, le prove
epidemiologiche sono sufficientemente forti. Inoltre il ceppo di
prioni trovato nella BSE, nella vCJD e nei gatti nel Regno Unito, è
simile e diverso dal ceppo che è stato trovato nella CJD
sporadica o iatrogena.
Al
momento una novantina di casi di vCJD sono stati riportai nel Regno
Unito, 3 in Francia e 1 in Irlanda. Si può ritenere che se non
ci sono nuove infezioni e se il periodo d'incubazione è
inferiore a 60 anni, bisogna aspettarsi al 2040 circa 136.000 nuovi
casi di vCJD nel Regno Unito (Ghani AC et al., 2000).
Tabella
n. 3 - Criteri diagnostici della OMS per la nuova variante della
malattia di Creutzfeld-Jacob
I
pazienti debbono avere 5 dei seguenti sintomi | -
sintomi psichiatrici precocin parestesie/distesie precoci e
persistenti
-
atassia
-
corea/distonia o mioclono
-
demenza
-
mutismo acinetico |
I
pazienti debbono presentare tutti i seguenti criteri | -
durata clinica dei sintomi superiore ai 6 mesi
- età
d'inizio inferiore ai 50 anni
-
assenza della mutazione del gene PrP, presente nella CJD
-
l'EEG non mostra l'aspetto tipico periodico
- le
ricerche routinarie non mostrano una diagnosi alternativa
- la
risonanza magnetica mostra alti segnali anormali bilaterali dal
pulvinar sull'assiale T2 e/o immagini pesanti di densità
dei protoni |
Rischi
ulteriori
E'
difficile sapere quanto sia accurata la predizione di Ghani. Ma molti
fattori contribuiscono a gonfiare il numero dei casi. La specie
hamster, che si pensava fosse resistente alla scrapie, è
colpita dall'infezione senza essere ammalata. Esistono riserve
silenti di BSE in altre specie, che sono consumate come supplementi
di carne o altre malattie da prioni non ancora conosciute ?
Ghani
ritiene anche che il 38% della popolazione sia omozigote per la
metionina al codone 129 e che quindi sia suscettibile. All'inizio si
pensava che venissero colpiti dalla CJD iatrogenica per il consumo di
ormone della crescita solo i soggetti omozigoti, ma un'ulteriore
esperienza ha mostrato che anche gli eterozigoti sviluppano la
malattia, anche se mostrano un periodo d'incubazione più
lungo.
La
trasmissione madre/feto può prolungare l'epidemia di BSE.
Sebbene l'infezione verticale non sia stata definitivamente provata
per altre malattie da prioni, bassi livelli di trasmissioni di prioni
sono stati trovati nelle mucche con BSE. Nell'estate del 2000 un
rapporto sul BMJ suggerisce che il figlio di una donna morta per vCJD
aveva la malattia. Infine la persistenza dell'agente della BSE
nell'ambiente, come avviene per la scrapie, può prolungare
l'epidemia.
Bibliografia
Gadjusek
DC - Unconventional viruses and the origin and diseppearance of kuru
- Science 197, 943-60, 1977
Ganhi AC,
Ferguson NM, Donnelly CA, Anderson RM - Predicted vCJD mortality in
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MacKnight
C - Clinical implications of Bovine spongiform encephalopathy, Clin
Infect Dis 32, 1726-31, 2001
Prusiner
SB - Prions - Proc. Natl Acad Sci USA 95, 133.363-83, 1998
Wilesmith
JW, Ryan JB, Atkinson MJ - Bovine spongiform encefalopathy (BSE):
epidemiological studies on origin - Vet Rec 128, 199-203, 1991
Zeidler
M, Steward GE, Barraclough CR et al -. New variant Creutzfeldt-Jacob
disease: neurological features and diagnostic tests - Lancet 350,
903-7, 1997
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