Rivista di formazione e aggiornamento di pediatri e medici operanti sul territorio e in ospedale. Fondata nel 1982, in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri.
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Il punto su
Gli
inibitori della neuraminadasi del virus influenzale
Le due
glicoproteine di superficie del virus dell'influenza, la
emagglutinina (HA) e la neuraminidasi (NA), interagiscono con i
recettori che contengono residui terminali dell'acido neuraminico. La
HA si attacca ai recettori cellulari per iniziare la penetrazione del
virus e promuove la fusione delle membrane del virus e della cellula.
La NA distrugge i recettori, riconosciuti dalla HA e in tal modo
facilita i movimenti del virus nelle e dalle sedi d'infezione,
all'interno dell'albero respiratorio. Poiché le secrezioni
respiratorie contengono mucina, costituita da acido neuraminico, la
sua distruzione risulta importante per la diffusione del virus.
Inoltre la rottura dei recettori HA sulla membrana cellulare è
un prerequisito per la liberazione del virus.
La
presenza di inibitori della NA fa sì che il virus rimanga
attaccato alla membrana delle cellule infettate, per cui viene
inibita ogni possibilità di diffusione.
Inibitori
delle neuraminidasi
Al
momento attuale esistono 3 inibitori delle NA:
- lo
zanamivir
-
l'oseltamivir
-
l'RWJ-270201
Queste 3
molecole interagiscono in modo diverso con le sedi attive
dell'enzima; le differenze possono influenzare l'attività
antivirale e l'emergenza di resistenza, ma tutti e 3 sono potenti e
selettivi inibitori delle NA.
Tutti e 3
sono inoltre attivi anche verso ceppi di virus influenzale resistenti
all'amantadina e alla rimantadina; essi d'altra parte non inibiscono
altri virus respiratori.
Tabella
n. 1 - Inibitori della neuraminidasi
Nome | Ditta
produttrice | Via
di somministrazione | Situazione
commerciale |
Zanamivir
(Relenza) | Glaxo | Inalazione | Approvato
dall'FDA, in commercio in Italia |
Oseltamivir | Offmann-La
Roche | Via
orale | Approvato
dall'FDA, non in commercio in Italia |
RWJ-270201 | Johnson
& Johnson | Via
orale | In
fase due di sperimentazione |
Lo
zanamivir è stato posto in fascia C dal SSN italiano; anche in
Inghilterra questo farmaco è stato posto in commercio a
completo carico del paziente. Si attendono conferme sul suo effetto
nella prevenzione delle complicazioni prima di variare questa
disposizione di base.
L'oseltamivir
non è stato ancora posto in commercio in Italia.
Gli
effetti di questi agenti sono dose dipendenti.
Resistenza
Come si
sa sono stati riscontrati ceppi resistenti all'amantadina e alla
rimantadina.
Il
passaggio sequenziale del virus dell'influenza in cultura cellulare,
in presenza di zanamivir o di oseltamivir porta alla comparsa di
varianti resistenti, che di recente sono state identificate anche
clinicamente.
Sono
stati riconosciuti due meccanismi di resistenza:
-resistenza NA-indipendente: dovuta a mutazione a carico
del recettore della NA
-
resistenza NA-dipendente: dovuta alla sostituzione di
aminoacidi nella parte attiva dell'enzima NA.
Come
succede anche per i germi, la mutazione della NA compromette la
funzione dell'enzima, ne determina instabilità e cambia il pH
ottimale. Le varianti resistenti hanno tuttavia una ridotta
infettività e virulenza.
Durante
le prove cliniche con lo zanamivir non è stata dimostrata
nessuna perdita della suscettibilità e nessun cambiamento a
carico del recettore. Il rilievo di varianti resistenti allo
zanamivir è risultato più facile in soggetti
immuno-incompetenti, sottoposti a trapianto. Varianti
oseltamivir-resistenti sono state ritrovate solo nell'1% degli
isolati da pazienti immunocompetenti, adulti.
La
resistenza in clinica richiede ulteriori studi nei bambini e nei
soggetti immunoincompetenti, ma i dati disponibili fino a oggi
suggeriscono che la resistenza è infrequente ed è
difficile che limiti l'utilità clinica di questi farmaci nella
pratica quotidiana.
Farmacocinetica
Ambedue i
farmaci hanno una lunga durata di attività antivirale, per cui
essi possono essere somministrati due volte al giorno per il
trattamento dell'influenza e una volta al giorno per la profilassi.
Zanamivir
Lo
zanamivir nella maggioranza degli studi è stato somministrato
per spray nasale o in gocce per nebulizzazione o per inalazione in
polvere. La polvere è mescolata con lattosio (5 mg di
zanamivir più 20 mg di lattosio). Mentre il lattosio, formato
da particelle grandi (> 40 mg), si deposita nell'orofaringe, il
13-15% dello zanamivir inalato raggiunge l'albero tracheobronchiale e
i polmoni, mentre il 78% si deposita nell'orofaringe, almeno nel
soggetto adulto sano. Lo zanamivir che raggiunge l'albero
respiratorio è a concentrazioni ben superiori a quelle
necessarie per inibire la neuraminidasi del virus influenzale A e B.
Le concentrazioni mediane nell'escreato sono superiori infatti a
1.000 ng/mL, sei ore dopo l'inalazione e rimangono presenti per 24
ore.
Dopo la
somministrazione per via nasale, lo zanamivir rimane dimostrabile
nell'acqua di lavaggio nasale per 2-7 giorni. Le concentrazioni
plasmatiche sono basse; complessivamente nelle orine si ritrova il
15% della dose. Il volume di distribuzione corrisponde a quello
dell'acqua extracellulare. La metà vita plasmatica dopo
inalazione varia fra le 3 e le 5 ore.
Lo
zanamivir, somministrato per via endovenosa, viene eliminato
immodificato dal rene con una metà vita di 1,8 ore.
Oseltamivir
L'estere
etilico dell'oseltamivir è ben assorbito e rapidamente
metabolizzato a oseltamivir carbossilato attivo. La biodisponibilità
dell'oseltamivir carbossilato è circa l'80% della
somministrazione orale del profarmaco. La punta della concentrazione
plasmatica dell'oseltamivir si ottiene dopo circa un'ora dalla
somministrazione, dopo la quale la concentrazione declina
rapidamente, con una metà vita di 1-3 ore; La punta di
concentrazione dell'oseltamivir carbossilato invece si ha dopo 3-4
ore, mentre la metà vita raggiunge le 6-10 ore.
Nel
vecchio lo steady state è di circa il 25% più
alto, ma anche in tal caso la tolleranza è buona e non si
rende necessario aggiustare la dose.
La
somministrazione di oseltamivir con i cibi non modifica
significativamente i livelli plasmatici massimi o la
biodisponibilità, ma sembra diminuire il rischio di disturbi
gastrointestinali.
L'oseltamivir
viene eliminato per filtrazione e secrezione tubulare senza
metabolismo.
Interazione
con altri farmaci
Non è
stata rilevata alcuna interferenza clinica con nessun farmaco. In
vitro né lo zanamivir né l'oseltamivir inibiscono o
inducono gli isoenzimi del citocromo P450.
Le
proteine plasmatiche si legano con ambedue i composti in una
percentuale inferiore al 10.
I farmaci
che inibiscono la NA non hanno influenza sulla risposta anticorpale
al vaccino antinfluenzale inattivato; questi agenti d'altra parte
possono essere usati per la protezione immediata in unione con
l'immunizzazione stagionale. Lo zanamivir e l'oseltamivir d'altra
parte possono ridurre la moltiplicazione e l'immunogenicità
del vaccino vivo attenuato, per via nasale.
Sicurezza
e tollerabilità
La
maggior parte di questi studi è stata condotta in adulti sani
o in soggetti con malattie di entità media-moderata, per cui
per una completa farmacovigilanza è importante che il loro uso
venga allargato anche a soggetti nei primi 12 anni di vita e in
diverse condizioni patologiche (Vedi Appunti di Terapia, settembre
2000).
Zanamivir
Sia la
somministrazione di 600 mg due volte al giorno per 5 giorni che
l'inalazione di 96 mg una volta al giorno sono state ben tollerate.
La dose
di lattosio (80 mg per dose) che viene comunemente introdotta insieme
allo zanamivir è insufficiente per causare sintomi in soggetti
deficienti di lattasi.
Dei
diversi sintomi collaterali riscontrati (sintomi nasali, diarrea,
nausea, cefalea, tosse, mal di gola, epistassi, irritabilità)
nessuno ha avuto una frequenza superiore al 3%.
Solo di
rado è stato riscontrato broncospasmo in soggetti, affetti da
asma, trattati con Zanamivir; tuttavia in pazienti con malattie
respiratorie è necessario praticare un opportuno monitoraggio
e tenere a portata di mano broncodilatatori ad azione pronta.
Oseltamivir
Dosi di
500 mg due volte al giorno per 7 giorni in soggetti adulti sani hanno
mostrato talvolta nausea di grado da lieve a moderato; il vomito è
risultato meno comune. Questi sintomi sono in generale transitori,
avvengono più spesso dopo la prima dose e si risolvono in 1-2
giorni pur continuando il trattamento.
In adulti
ammalati d'influenza la frequenza della nausea da sola e del vomito è
complessivamente dell'8-10% più frequente di quanto non si
osservi con il placebo.
Nel
vecchio gli affetti collaterali sono della stessa intensità;
sono molto minori quando il farmaco sia usato nella profilassi. I
sintomi gastro-intestinali sono probabilmente dovuti a irritazione
locale, tanto è vero che l'ingestione con i cibi ne riduce la
frequenza.
Sebbene
un leggero aumento nella frequenza della cefalea sia stato osservato
in uno studio di profilassi in soggetti anziani, l'oseltamivir appare
essere privo dei fenomeni d'intolleranza del sistema nervoso
centrale, tipici dell'amantadina e della rimantadina.
Efficacia
clinica
Influenza
sperimentale
Sia lo
zanamivir che l'oseltamivir si sono dimostrati efficaci nella
prevenzione e nel trattamento precoce dell'influenza A e B in
volontari, con attività dose-dipendente.
Il
trattamento precoce con i due farmaci riduce significativamente le
manifestazioni otologiche, incluse le alterazioni della pressione
nell'orecchio medio.
L'uso
dell'oseltamivir riduce inoltre la concentrazione di citochine
proinfiammatorie nelle vie aeree superiori.
Influenza
naturale
La
somministrazione di zanamivir per inalazione due volte al giorno
riduce il tempo di durata dell'influenza da 1 giorno (20%) a 3 giorni
(40%) in quelli trattati con malattia febbrile o in quelli trattati
entro 30 ore dall'inizio dei sintomi (Hayden et al., 1997). In un
altro studio l'inalazione di zanamivir 10 mg due volte al giorno per
5 giorni permette una riduzione di 1-2,5 giorni nel tempo di
guarigione della malattia in adulti e in oggetti in età di 12
anni o superiore (Mist Study Group, 1998). Questi studi trovano un
effetto simile nell'influenza A e B e confermano un più veloce
ritorno al lavoro. La somministrazione di zanamivir riduce inoltre
del 40% la somministrazione di antibiotici per complicazioni delle
vie aeree inferiori, ma non riduce le prescrizioni per presunte
complicazioni a carico delle vie aeree superiori.
Con l'uso
di oseltamivir alla dose di 75 mg due volte al giorno per 5 giorni è
stata osservata una riduzione di 1,2-1,4 giorni (30%) della durata
della malattia, della sua gravità (30%) e del tempo necessario
per riprendere la normale attività (Treanor et al, 2000). Con
una dose doppia non è stato osservato alcun miglioramento
dell'effetto favorevole.
Prevenzione
Ambedue i
farmaci prevengono l'influenza.
In
un'esperienza negli adulti è stato osservato che la
somministrazione in profilassi per 4 settimane, durante il periodo
stagionale dell'influenza, con zanamivir alla dose di 10 mg una volta
al giorno, riduce l'incidenza dell'infezione influenzale, con o senza
sintomi del 31%, dell'influenza del 67% e dell'influenza con febbre
dell'84% (Monto et al., 1999). Uno studio di profilassi post-contatto
con una profilassi una volta al giorno per 10 giorni nel membri di
famiglie sane, ha mostrato che l'inalazione dello zanamivir riduce la
malattia influenzale del 79% (Hayden et al., 1999).
La
profilassi a breve termine con zanamivir per via nasale è
risultata inefficace.
Uno
studio di profilassi per 6 settimane con oseltamivir per bocca, alla
dose di 75 mg, una volta al giorno, riduce il rischio d'infezione
influenzale del 50%, di malattia influenzale del 76% e di influenza
con febbre del 90%; l'effetto sui casi d'influenza, dimostrata con la
cultura è stato del 100% (Hayden et al., 1999). La
somministrazione della stessa dose due volte al giorno non ha
mostrato alcun vantaggio.
Speciali
gruppi a rischio
Gli
inibitori della NA sono stati studiati poco nei pazienti ad aumentato
rischio di complicazioni in seguito all'influenza, per cui non
esistono studi controllati riguardanti vecchi, lattanti, soggetti
immunocompromessi o donne in stato di gravidanza. D'altra parte va
notato che, almeno per quanto riguarda lo zanamivir i bambini sotto i
5 anni e i soggetti mentalmente compromessi non sono in grado di
usare gli inalatori di polvere.
Risultati
preliminari mostrano che in soggetti di oltre 65 anni, che,
nonostante la vaccinazione contro l'influenza, si sono ugualmente
ammalati della malattia, l'inalazione di zanamivir ha buoni effetti
terapeutici ed è ben tollerata, come avviene negli adulti di
età inferiore. In un'altra ricerca è stato trovato che
l'inalazione di zanamivir (10 mg al giorno per 14 giorni) ha fatto
cessare un'epidemia d'influenza, che era persistita nonostante l'uso
dell'amantadina.
Con
l'oseltamivir sono stati ottenuti nel vecchio risultati analoghi a
quelli osservati nel giovane adulto. Con la profilassi a lungo
termine viene ridotto il rischio d'influenza del 92% in una coorte di
vecchi, ricoverati in una casa riposo, senza che si siano manifestati
segni o sintomi collaterali spiacevoli.
In adulti
ad alto rischio, soprattutto affetti da asma, la somministrazione di
zanamivir contro placebo, determinò un effetto favorevole e
ridusse le complicazioni, che rendono necessario l'uso di antibiotici
(MIST Study Group, 1998) l'uso dello zanamivir ha determinato una
riduzione non significativa di 2,5 giorni nel tempo di attenuazione
dei sintomi principali e il 37% in meno delle complicazioni
dell'influenza, che richiedono l'uso di antibiotici.
Tuttavia
il valore terapeutico di questi farmaci nel trattare la polmonite o
altre malattie delle vie aeree inferiori, è incerto. In un
bambino immunocompromesso, sottoposto a trapianto di midollo osseo e
affetto da polmonite da virus influenzale B, non venne ottenuto un
allontanamento del virus né dopo una settimana di ribavirina
per aerosol, né dopo 2 settimane di nebulizzazione con
zanamivir (Gubareva LV et al, 1998)
Quando
usato per il trattamento dell'influenza in bambini da 5 a 12 anni,
l'inalazione dello zanamivir riduce il tempo della malattia di 1,25
giorni, riduce la gravità dell'influenza. riduce l'uso di
altri farmaci e permette il ritorno alle normali attività. Una
preparazione per nebulizzazione si rende tuttavia necessaria per i
bambini più piccoli e per i lattanti. Una formulazione liquida
di oseltamivir è risultata efficace nei bambini da 1 a 10 anni
con influenza acuta, riducendo la durata della malattia di 1,5 giorni
e abbassando la frequenza delle complicazioni e quindi la
prescrizione di antibiotici.
Non è
stata ancora stabilita la sicurezza della somministrazione di questi
farmaci in gravidanza. Sia lo zanamivir che l'oseltamivir negli
animali passano la placenta e si ritrovano nel latte.
Conclusioni
Gli
inibitori della NA rappresentano un evidente miglioramento in
confronto dei farmaci M2 inibitori, come l'amantadina e la
rimantadina.
Lo
zanamivir e l'oseltamivir posseggono nei confronti dell'amantadina
e della rimantadina:
- uno spettro più ampio di attività antivirale
- minore possibilità d'insorgenza di resistenza clinica importante
- migliore tollerabilità
- provata efficacia nel ridurre le complicanze respiratorie, che portano all'uso di antibiotici
Sia lo
zanamivir che l'oseltamivir sono efficaci nella prevenzione e nel
trattamento dell'influenza acuta. Il trattamento precoce riduce la
gravità e la durata della malattia, per il recupero funzionale
è accelerato. Anche se questo trattamento è risultato
efficace nell'adulto e nei bambini, esso non è indicato nei
minori che abbiano una malattia non febbrile o quando i sintomi
dell'influenza siano presenti da più di due giorni, in
soggetti immunocompetenti.
D'altra
parte l'uso di questi farmaci richiede una pronta e accurata diagnosi
d'influenza; va ricordato che una diagnosi clinica è
sufficiente quando sia in corso nella comunità un'epidemia
d'influenza, sicuramente dimostrata.
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