Rivista di formazione e aggiornamento di pediatri e medici operanti sul territorio e in ospedale. Fondata nel 1982, in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri.
Maggio 2000 - Volume III - numero 5
M&B Pagine Elettroniche
Il punto su
Le
anemie acquisite
(Le
anemie da ridotta produzione di globuli rossi, le anemie emolitiche
da causa extraglobulare)
Abbiamo
già avuto occasione di parlare fra le anemie da ridotta
produzione dei globuli rossi, della anemia ferropriva (Il punto su...
Metabolismo del ferro) e successivamente delle anemie emolitiche da
causa intraglobulare (Pediatria per l'ospedale - Anemie emolitiche da
causa extraglobulare (anemie ereditarie)). Ci rimane da parlare di
tutte le altre anemie da ridotta produzione dei globuli rossi (da
deficit di vitamina B12 e di acido folico e da alterazione delle
cellule staminali) e delle anemie emolitiche da causa extraglobulare.
Complessivamente le anemie delle quali verrà trattato in
questa occasione sono comprese sotto la denominazione di anemie
acquisite: una recente pubblicazione sull'argomento ce ne ha offerto
l'occasione (Provan D, Weatherall D, Lancet 2000, 355:1260-8).
lUn'anemia
acquisita va sospettata in ogni paziente che abbia presentato in
precedenza un esame emocromocitometrico perfettamente normale, che
non abbia alcuna storia familiare di malattie del sangue, che
presenti un inizio improvviso di anemia dopo un'infezione o dopo
l'assunzione di un farmaco, che abbia una malattia sistemica
sottostante, o che presenti sintomi generali, come linfoadenopatia,
masse o alterazioni della funzione intestinale.
In tutti
questi casi si deve pensare a un'anemia acquisita, anche se alcune
malattie ereditarie del globulo rosso possono presentarsi per la
prima volta tardivamente nella vita.
La prima
situazione patologica da pensare di fronte a un'anemia acquisita, è
l'anemia da carenza di ferro, della quale, come abbiamo visto, è
già stato parlato nel capitolo del Metabolismo del ferro (Vedi
il Punto su...., Medico e Bambino, pagine elettroniche, aprile 2000).
Delle
anemie da ridotta produzione di globuli rossi (GR), di cui l'anemia
da carenza di ferro fa parte, ci rimane da parlare dell'Anemia
macrocitica da deficienza di vitamina B12 e di folati e dell'Anemia
dovuta ad alterazione delle cellule staminali.
Anemia
macrocitica da deficienza di vitamina B12 e di folati
La
vitamina B12 e i folati, come elementi essenziali nella donazione di
gruppi metilici (CH3), sono strettamente interessati alla sintesi del
DNA, riguardo alla metilazione del desossiuridina monofosfato a
desossitimidina monofosfato.
Le
conseguenze dell'una o dell'altra vitamina producono per la gran
parte gli stessi sintomi clinici e di laboratorio, caratterizzati
dall'anemia cronica: si differenziano solo per i sintomi a carico del
sistema nervoso, che sono presenti soltanto nella deficienza di
vitamina B12 e che sono caratterizzati da:
-
parestesie
- perdita
del senso della vibrazione
- e
tardivamente dalla degenerazione mielinica delle colonne
postero-laterali del midollo spinale.
Nel
deficit di vitamina B12 le manifestazioni neurologiche possono essere
presenti anche in assenza di anemia.
Negli
ultimi anni ai sintomi sopra descritti se ne è aggiunto un
altro, di grande interesse soprattutto nel vecchio: la trombofilia.
Una deficienza di vitamina B12 e di folati porta a un aumento della
concentrazione della omocistina nel sangue circolante, condizione che
si accompagna a iperaggregazione piastrinica e quindi a trombofilia.
La via metabolica dell'omocistina comprende gli enzimi per il cui
funzionamento sono necessari, come cofattori, la vitamina B12, i
folati e la piridossina (vitamina B6).
Nella
pratica le forti deficienze di vitamina B12 e di folati portano
all'anemia megaloblastica, mentre le deficienze più lievi si
associano con una tendenza alla trombosi (trombofilia). Inoltre la
stessa iperomocistinemia predisposte alla comparsa di difetti del
tubo neurale, per cui oggi viene consigliata da tutti la
somministrazione di acido folico alle donne nei primi mesi e un po'
per tutta la gravidanza.
Come
abbiamo visto, la deficienza di vitamina B12 e di acido folico si
presenta come un'anemia macrocitica, cioè come un anemia nella
quale il volume dei globuli rossi sia mediamente aumentato
(megalociti), cioè sia superiore a 110 fL MCV; anche in questi
casi l'MCV può risultare più basso, quando si associ
un'anemia da carenza di ferro, il tratto talassemico, una malattia
infiammatoria cronica o altre patologie ematologiche.
Nelle
anemie magaloblastiche, peraltro rare nel bambino, lo scorte di ferro
del midollo osseo e il livello di ferritina nel siero sono molto
spesso aumentate. Anche le concentrazioni di latticodeidrogenasi sono
alte per la eritropoiesi inefficace e quindi per la precoce
distruzione dei GR. Un tipo particolare di anemia megaloblastica è
rappresentata dall'anemia perniciosa, dovuta non a deficit alimentare
di vitamina B12 o di folati, ma all'atrofia su base autoimmunitaria
della mucosa gastrica, con la perdita della produzione di fattore
intrinseco, normalmente richiesto per l'assorbimento della vitamina
B12.
Fra gli
esami da eseguire in un caso di anemia megaloblastica è
fondamentale la determinazione della concentrazione di vitamina B12 e
di folati nel sangue (o nei GR per i folati) con i metodi ELISA. Nel
caso si riscontri un deficit di vitamina B12, è importante la
ricerca del fattore intrinseco del siero e degli anticorpi verso le
cellule parietali, insieme all'endoscopia gastrointestinale e alla
biopsia duodenale. Il malassorbimento della vitamina B12 può
essere anche dimostrato attraverso lo studio dell'escrezione urinaria
(test di Schilling) e il contenuto in vitamina B12 di tutto
l'organismo.
La
terapia standard consiste di 5 o 6 iniezioni IM di idrossicobalamina
(da 1 mg ciascuna), per un periodo di 3 settimane, seguite da una
iniezione IM da 1 mg ogni 3 mesi. Anche la somministrazione di acido
folico determina una risposta ematologica, ma non ha influenza sui
sintomi neurologici e anzi può precipitare una degenerazione
subacuta del midollo spinale. Nella deficienza di folati vengono
usati 5 mg al giorno di acido folico per 4 mesi per riparare le
scorte. Se è presente una malattia celiaca, che porti a un
malassorbimento di acido folico, è necessario procedere al suo
trattamento.
Anemie
dovute ad alterazioni clonali delle cellule staminali
Sindromi
mielodisplastiche
Queste
sindromi sono un gruppo eterogeneo di malattie, legate ad alterazioni
clonali delle cellule staminali del midollo, che colpiscono
soprattutto i vecchi, ma talvolta anche qualche giovane e qualche
bambino.
Le
sindromi mielodisplastiche (SM) sono caratterizzate da un'ematopoiesi
midollare inefficace, per cui le cellule ematiche displastiche e
difettose sono distrutte nel midollo osseo, prima che esse entrino
nella circolazione generale; ne risulta una pancitopenia nel sangue
periferico.
La SM può
essere primaria (cioè de novo) o secondaria alla
somministrazione di agenti alchilanti, come il melfalan, il
clorambucil, la ciclofosfamide e il busulfan.
Mutazioni
degli oncogeni sono state riportate nelle SM. Tuttavia, mentre nel
passato si riteneva che il nome SM fosse sinonimo di sindrome
preleucemica, oggi si ritiene che la maggioranza dei pazienti
sopravviva per molti anni, senza dimostrare lo sviluppo di una
leucemia.
La
maggior parte dei pazienti presenta sintomi che sono in qualche modo
collegati con la pancitopenia, quali l'anemia, le infezioni (per la
neutropenia e per il cattivo funzionamento dei neutrofili) la
tendenza alle emorragie (ecchimosi e sanguinamenti) per la
trombocitopenia e per il cattivo funzionamento delle piastrine.
La
classificazione franco-americano-britannica suddivide le sindromi
mielodisplastiche in 5 sottotipi:
- anemia
refrattaria, che non risponde al ferro o al altre terapie di
rimpiazzamento
- anemia
refrattaria con sideroblasti ad anello
- anemia
refrattaria con eccesso di blasti
- anemia
refrattaria con eccesso di blasti in trasformazione
-
leucemia mielomonocitica cronica
Accanto
all'anemia si nota una riduzione del numero delle cellule bianche e
delle piastrine. Nonostante ciò spesso il midollo osseo è
ipercellulare, come conseguenza dell'ematopoiesi inefficace che si
associa alle SM.
Spesso si
riscontrano anomalie cromosomiche, come la perdita del braccio lungo
del cromosoma 5 o la perdita del cromosoma 7.
Emoglobinuria
parossistica notturna
L'emoglobinuria
parossistica notturna (EPN) è una rara malattia clonale,
acquisita delle cellule staminali del sistema ematopoietico,
caratterizzata da emolisi intravascolare, tendenza trombotica e da
gradi variabili d'insufficienza midollare. Dopo molte ipotesi sulla
sua origine, oggi è possibile ritenere che la EPN dipenda da
una mutazione del gene, legato all'X, della fosfatidil-inositol
glicano proteina A; questa proteina è essenziale per la
produzione di gliceril-fosfatidil inositol, che protegge la membrana
del globulo rosso dai danni, determinati dal complemento.
Questa
malattia è caratteristica del giovane adulto, ma può
colpire anche i bambini e gli adulti. Il paziente minge orina scura,
usualmente al risveglio; la sua concentrazione di emoglobina è
bassa, mentre l'MCV è alto. Nella maggioranza dei casi è
basso anche il numero dei globuli bianchi e delle piastrine. Alla
lunga l'emoglobinuria e l'emosiderinuria portano ad elevate perdite
urinarie di ferro e quindi all'anemia ferropriva.
La
sopravvivenza media è di 10 anni, anche perché la EPN
si associa spesso all'anemia aplastica. Inoltre gravi manifestazioni
trombotiche avvengono nel 20% dei pazienti, mentre un 5% progredisce
verso la leucemia acuta.
Il
trattamento è essenzialmente di sostegno e consiste nella cura
delle infezioni, nelle trasfusioni di globuli rossi e nella
somministrazione di acido folico e di ferro.
Anemia
aplastica
Nell'anemia
aplastica (AA), l'insufficienza midollare determina una pancitopenia
nel sangue periferico: il midollo osseo, povero di cellule delle
serie ematopoietiche è sostituito da grasso. Per definizione
nel midollo non debbono essere presenti cellule cancerose, leucemiche
o con alterazioni di altro tipo.
L'AA è
dovuta a un difetto intrinseco delle cellule staminali
ematopoietiche, che determina in impoverimento, di grado variabile,
delle stesse cellule staminali.
L'AA
probabilmente è costituita da un gruppo eterogeneo di
situazioni patologiche, invece che da una singola malattia.
Alcune AA
sono:
- su base
ereditaria, come l'anemia di Fanconi e la sindrome di
Blackfan-Diamond;
-
acquisite, come quelle che seguono la chemioterapia citotossica o la
radioterapia
-
idiosincrasiche (farmaci): sono le più frequenti (circa i 2/3
dei casi
-
postvirali: epatite, citomegalovirus, virus di Epstein-Barr
-
immuno-mediate, come nel lupus eritematoso sistemico
Alcuni
pazienti non hanno sintomi molto evidenti all'inizio della malattia,
mentre altri presentano sintomi e segni aspecifici, come la
stanchezza, i sanguinamenti e la facilità alle infezioni:
situazione tutte causate dalla diminuzione dell'emoglobina, delle
piastrine e dei globuli bianchi rispettivamente. Ma anche i
reticolociti sono in numero ridotto o sono quasi assenti nel sangue
periferico. Il midollo osseo mostra una sostituzione con cellule
adipose del normale tessuto ematopoietico; le poche cellule presenti
sono linfociti o plasmacellule.
I
pazienti con le forme più gravi hanno poche probabilità
di sopravvivere; quelli con le forme più attenuate hanno una
prognosi migliore.
I
trattamenti di sostegno prevedono la trasfusione di GR e di
piastrine, l'uso di antibiotici e di antifungini, insieme alle misure
generali d'igiene. Nel trattamento, che ovviamente sarà
diverso a seconda della causa di AA, vanno compresi anche gli
immunosoppressori (come le globuline antilinfociti), gli androgeni, i
fattori di crescita ematopoietica, come il fattore stimolante le
colonie di granulociti, il trapianto di midollo osseo o di cellule
staminali. Con questi ultimi trattamenti è possibile
raggiungere una sopravvivenza del 65%.
I
pazienti che rispondono all'immunosoppressione e sopravvivono per
oltre 10 anni, possono sviluppare in seguito l'EPN, la mielodisplasia
o la leucemia mieloide acuta.
Anemie
emolitiche da cause extraglobulari
Come
abbiamo visto a proposito delle anemie emolitiche da cause
intraglobulari, si parla di emolisi quando la vita media dei GR sia
inferiore ai 120 giorni. In questi casi si manifesta anemia quando la
risposta del midollo osseo sia insufficiente. La sede predominante
della distruzione dei GR è rappresentata dalla milza, ma
possono essere interessate altre sedi del tessuto
reticolo-endoteliale.
La
distruzione dei GR può avvenire in effetti nel sistema
reticolo endoteliale (emolisi extravascolare) o in circolo (emolisi
intravascolare).
L'emolisi
extravascolare si verifica nell'anemia emolitica autoimmune, nelle
trasfusioni Rhesus-incompatibili e nella maggioranza delle malattie
emolitiche croniche ereditarie.
L'emolisi
intravascolare si accompagna ad emoglobinemia, emoglobinuria,
emosiderinuria e metalbuminemia. Essa si verifica in condizioni
specifiche, come nelle trasfusioni con sangue ABO-incompatibile.
L'emolisi
può essere immune o non immune, come meccanismo. La prova di
Coombs diretta (che si esegue con il siero antiglobulina umana) serve
a mettere in evidenza la presenza di anticorpi (globuline) sulla
superficie dei GR; questa prova è positiva nella maggior parte
dei casi di anemia emolitica immune. Le reazioni positive con
reagenti specifici, con anti-IgG e anti-C3 suggeriscono la presenza
di anticorpi "caldi" (IgG) o "freddi"
(prevalentemente IgM) rispettivamente sulla superficie dei globuli
rossi.
Un
esempio di anemia emolitica isoimmune è fornito dalla
isoimmunizzazione materno-fetale, sia per il sistema Rh che ABO, che
si manifesta nel feto e nel neonato. Di questa patologia non verrà
trattato in questa sede.
Anemia
emolitica autoimmune
L'anemia
emolitica autoimmune (AEA) è dovuta alla produzione di
autoanticorpi, che, come abbiamo visto, possono essere caldi o
freddi.
I GR,
sulla cui superficie sia adesi anticorpi specifici, con o senza
complemento, vanno incontro a una morte prematura da parte del
sistema reticolo-endoteliale. Nella milza e nel midollo osseo vengono
bloccati i GR, coperti di anticorpi, ma, quando la fagocitosi non
riguardi tutte le cellule a questi livelli, alcune cellule sferiche
si ritrovano nella circolazione periferica a dimostrazione della
sofferenza dei GR e della loro incapacità a mantenere la forma
biconcava: si tratta cioè di sferociti, analoghi come forma a
quelli tipici della sferocitosi ereditaria, anche se l'origine di
questa forma è legata alle alterazioni della membrana,
conseguenti alla deposizione di autoanticorpi, invece che ad
alterazioni ereditarie della struttura della membrana stessa o del
citoscheletro.
La
maggior parte delle AEA ad anticorpi caldi sono idiopatiche o
successive a infezioni virali; esse sono caratteristiche del bambino.
Tuttavia quadri simili si riscontano anche in soggetti con malattie
linfoidi maligne sottostanti e in pazienti trattati con farmaci
particolari.
In questi
casi si ritrovano basse concentrazioni di emoglobina con presenza di
sferociti nel sangue periferico. L'MCV è alto nella
maggioranza dei casi, insieme ad alti livelli di reticolociti.
La
somministrazione di prednisolone alla dose di 1 mg/kg per 1-2
settimane rappresenta il trattamento standard; in seguito la quantità
può essere ridotta. In caso di ricaduta possono essere usate
le immunoglobuline per via venosa; la splenectomia va praticata nei
soggetti che non rispondono alle altre terapie.
Anche
l'AEA ad anticorpi freddi può far seguito alle infezioni (per
esempio da Mycoplasma pneumoniae, CMV o altri).
Emolisi
indotta dai farmaci
In questa
occasione il farmaco può produrre emolisi in vario modo:
- agendo
come aptene: il farmaco (per esempio la penicillina) interagisce con
un componente la membrana del GR, formando un antigene che stimola la
produzione di anticorpi
-
inducendo direttamente la produzione di autoanticorpi (metildopa per
esempio)
-
formando un complesso immune con l'anticorpo, che si attacca al GR,
facilitando la fissazione del complemento e quindi la distruzione
della cellula (per esempio chinino e chinidina)
- agendo
direttamente sui lipidi della membrana del GR o sull'ossidazione
dell'emoglobina
Distruzione
non immune dei globuli rossi
Alcuni
agenti fisici possono portare alla distruzione dei GR attraverso un
meccanismo diretto, come le ustioni, il danno sulle valvole
protesiche del cuore, l'ipersplenismo, la sindrome emolitico-uremica
o porpora trombocitopenica-trombotica, e infine l'emoglobinuria da
marcia, dovuta alla distruzione dei globuli rossi a livello della
pianta dei piedi dei maratoneti o dei soldati.
Bibliografia
Bennett
JM, Catovsky D, Daniel MT et al. - Proposal for the classification of
the myelodysplastic syndromes - Br J Haematol 51, 189-99, 1982
Provan D,
Weatherall D - Red cells II: acquired anaemia and polycythaemia -Lancet 355, 1260-8, 2000
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