Rivista di formazione e aggiornamento di pediatri e medici operanti sul territorio e in ospedale. Fondata nel 1982, in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri.
Gennaio 2002 - Volume V - numero 1
M&B Pagine Elettroniche
Casi clinici della letteratura
Il
neonato con il gozzo
Un
caso clinico dalla letteratura internazionale,
con
integrazioni patogenetico-cliniche
Nelle
tabelle successive sono riportati 3 neonati, che hanno presentato
ingrandimento e disfunzione della tiroide, associata a difficoltà
respiratoria. I bambini erano stati esposti durante la gravidanza al
propiltiuracile, usato nelle madri per ipertiroidismo insorto in
gravidanza; il farmaco è stato continuato fino al parto. La
malattia di Graves, che aveva colpito queste donne, è una
malattia autoimmunitaria che costituisce la causa più
frequente d'ipertiroidismo in gravidanza e che richiede un preciso
trattamento.
In due
dei tre bambini l'ingrandimento della tiroide non era stato
riscontrato clinicamente, fino a quando, con le immagini, era stato
messo in evidenza.
I 3
bambini avevano elevati livelli di TSH e livelli di tiroxina (T4) ai
limiti inferiori della norma, alla 48° ora di vita. Solo a un
neonato, che aveva un'evidente tumefazione tiroidea con compressione
tracheale, venne somministrata L-tiroxina per un breve periodo di
tempo.
Caso
n. 1
Aspetto
del neonato | Femmina
di 4.150 g, nata alla 38° settimana, grande massa asimmetrica
del collo; difficoltà respiratoria con stridore;
fontanella posteriore pervia, ritardo nell'età ossea: TC e
RM: massa al collo per ingrandimento della tiroide |
Storia
prenatale della madre | Donna
di 31 anni con ipertiroidismo e ipermesi. Trattata con
propiltiuracile 50 mg/die, dalla 12° settimana al parto.
Immunoglobuline tiroido-stimolanti negative. Alla 18°
settimana nessun segno di gozzo fetale. |
Esami
della tiroide, eseguiti nel neonato a
2
giorni di vita | TSH =
62 UI/mL
T4 =
3,9 g/dL
T4
libera (RIA) = 0,4
ng/dL
T3 =
623 ng/dL |
Decorso
post-natale | E'
stata somministrata L-tiroxina; la T4 e il TSH sono tornati al
normale entro due settimane; fu necessaria pressione continua
positiva nasale per molti giorni. Lo stridore scomparve dopo 2
settimane. Il gozzo si ridusse dopo molti mesi. La L-tiroxina fu
sospesa dopo 3 mesi. Lo sviluppo era normale al 6° mese. |
Caso
n. 2
Aspetto
del neonato | Maschio
di 3.210, nato a termine; stridore e rientramenti; nessuna massa
al collo. Fontanella posteriore pervia. TC e RM: ingrandimento
dei lobi tiroidei, anche posteriormente con dislocazione
anteriore della trachea |
Storia
prenatale della madre | Donna
di 34 anni, con malattia di Graves al primo trimestre, con
palpitazioni. Propiltiuracile 50 mg/die dalla 12° settimana,
aumentato alla 32° fino al parto. |
Esami
della tiroide, eseguiti nel neonato a
2
giorni di vita | TSH
alla diagnosi =0,01
UI/mL
T4
libera = 1,59 ng/dL
Esami
della tiroide, eseguiti nel neonato a
2
giorni di vita
TSH =
107 UI/mL
T4 =
8,8 g/dL |
Decorso
post-natale | Al
10° giorno di vita:
TSH =
8,89 UI/mL
T4 =
14,3 g/dL
Immunoglobulina
stimolante la tiroide =
414%
(VN < 130%).
Nessun
intervento; la tiroide di ridusse di volume ma è ancora
grande dopo mesi. Sviluppo normale a 8 mesi |
Caso
n. 3
Aspetto
del neonato | Maschio
di 4.800 g, 41° settimana. Ittero, edema, epatomegalia,
tachipnea, grunting, naso piatto, lieve ingrandimento della
tiroide, confermato all'ECO. |
Storia
prenatale della madre | 33
anni, ipertiroidismo alla 32° settimana, aumentata
sudorazione e palpitazioni. Propiltiuracile 150 mg/die fino al
termine. |
Esami
della tiroide, eseguiti nel neonato a
2
giorni di vita | TSH =
0,07 UI/mL
T4 =
12,25
T3 =
143 ng/dL
Esami
della tiroide, eseguiti nel neonato a
2
giorni di vita
TSH =
194 UI/mL
T4 =
8,3 g/dL
T4
libera (RIA) = 0,9 ng/dL
T3 =
266 ng/dL |
Decorso
post-natale | T4 e
TSH normali a 7 giorni di vita
T4 =
16,79 g/dL
TSH =
4,66 UI/mL
Pressione
positiva nasale continua per molti giorni.
A due
mesi tiroide diminuita, ma ancora grande. Sviluppo normale a 3
mesi. |
Le
conseguenze dell'ipertiroidismo materno sul neonato possono essere
diverse.
In primo
luogo esse possono essere dovute all'effetto del propiltiuracile
somministrato alla madre per il trattamento della malattia; gli
effetti sul feto del propiltiuracile sono ben conosciuti. Il più
importante di questi è l'ipotiroidismo neonatale, che
fortunatamente è transitorio e non richiede trattamento. A
volte l'ipotiroidismo può essere particolarmente grave e la
tiromegalia di volume tale da dare disturbi della respirazione, tanto
da rendere necessario il trattamento con ormoni tiroidei (vedi caso
n.1).
Il
rischio d'ipertiroidismo neonatale, al contrario, non è
in relazione con l'ipotiroidismo fetale o neonatale da
somministrazione di propiltiuracile alla madre. Questo rischio è
legato piuttosto al livello degli anticorpi leganti il recettore
della tirotropina e al livello delle immunoglobuline inibenti il
legame con il recettore del TSH, che riflettono l'equilibrio
stimolante e bloccante sulla funzionalità tiroidea: la
conoscenza di questi livelli nel sangue della madre può
predire il rischio d'ipertiroidismo neonatale.
L'entità
dell'ipotiroidismo neonatale, causato dall'esposizione prenatale al
propiltiuracile, è più difficile da predire. Alcuni
studiosi hanno trovato una correlazione positiva fra dose di
propiltiuracile alla madre e alterazione della funzione tiroidea nel
bambino, ma in altri studi questa correlazione non è stata
messa in evidenza.
Il
propiltiuracile fa parte della tionamidi, farmaci antitiroidei, che
comprendono anche il carbimazolo e il suo metabolita attivo, il
metimazolo. Il propiltiuracile ha un effetto sul metabolismo degli
ormoni tiroidei sia all'interno, che all'esterno della tiroide:
"
All'interno della tiroide esso ibinisce l'ossidazione dello iodio e
il suo inserimento nelle molecole organiche, in seguito a un processo
di copulazione, per cui la iodotirosina si combina per formare
tri-iodotironina (T3) e tiroxina (T4).
"
Nei tessuti periferici il propiltiuracile forma un legame covalente
con la 5'-deiodinasi tipo I, che diminuisce la deiodinazione del T4 a
T3, cioè il passaggio alla forma più attiva.
Il
propiltiuracile è più usato del metimazolo per trattare
l'ipotiroidismo nella popolazione in generale e nelle donne in
gravidanza. Nonostante che i primi studi abbiano suggerito il
contrario, studi più recenti hanno dimostrato che c'è
poca differenza nella funzione della tiroide fetale dopo
propiltiuracile o dopo metimazolo in gravidanza. Studi in vitro hanno
poi dimostrato che non c'è differenza nella cinetica del
passaggio attraverso la placenta fra i due farmaci.
Poiché
non è stata definita una dose di propiltiuracile sicura per il
feto, viene considerato prudente usare le dosi più basse
possibile. Al contrario della dose di propiltiuracile, i livelli di
T4 libera nella madre si correlano inversamente con il rischio
d'ipotiroidismo neonatale, nei feti esposti prima della nascita al
propiltiuracile. D'altra parte, se il quadro clinico è
controllato, i livelli di T4 libera nella madre possono essere
mantenuti ai limiti superiori del normale e il TSH materno ai limiti
più bassi del normale.
In
generale l'ipotiroidismo della madre va evitato, perché esso
può peggiorare lo stato ormonale del feto. Si ritiene
comunemente che la placenta sia impermeabile al TSH e relativamente
impermeabile agli ormoni tiroidei, ma dal 20 al 30% della
concentrazione sierica fetale di T4 è di origine materna. La
T4 di origine materna può essere convertita a T3 nel feto e
quindi aumentare in modo significativo il livello di T3 nei tessuti
fetali, incluso il cervello, nei feti ipotiroidei. La placenta è
d'altra parte permeabile all'ormone materno rilasciante il TSH, ma la
sua concentrazione in periferia è trascurabile, per cui non ha
alcun effetto sull'asse tiroideo del feto.
Non è
possibile stabilire il contributo relativo del propiltiuracile,
dell'anticorpo stimolante la tiroide o di quello bloccante la
tiroide, presenti nella madre, o del possibile ipotiroidismo
iatrogeno della madre sull'ingrandimento della tiroide e
sull'ipotiroidismo transitorio descritto nei 3 casi precedenti.
Tuttavia il risultato netto di questi diversi fattori è stato
l'ingrandimento della tiroide e il suo cattivo funzionamento nel
periodo neonatale.
I livelli
di TSH e di T4 tornano al normale poco dopo la nascita, cioè
poco dopo l'interruzione della somministrazione di propiltiuracile.
Questa affermazione è vera per i casi 2 e3, nei quali non
venne usata la somministrazione di L-tiroxina, ma anche nel caso 1,
nel quale si rese necessaria la somministrazione dell'ormone.
Comunque, poiché la situazione d'ipotiroidismo neonatale si
risolve spontaneamente in breve tempo, il trattamento con tiroxina in
queste circostanze rimane controverso.
Era stato
notato una ventina di anni fa che il T3 è il solo indice della
funzione della tiroide del neonato, non colpita dall'esposizione
prenatale al propiltiuracile. Si è ritenuto che questo fatto
sia secondario alla secrezione preferenziale di T3 da parte di una
ghiandola deficiente di iodio, stimolata dal TSH. Anche nei casi
descritti è evidente un mantenimento del T3: nel primo caso
che è presente un'esagerazione di questo effetto con una
marcata elevazione del T3. Tuttavia nonostante i livelli normali di
T3, la combinazione della prova biochimica d'ipotiroidismo con il
ritardo dell'età ossea (presente nei due casi in cui venne
ricercata) e con l'ingradimento della ghiandola tiroide, tutto
concorda per identificare un ambiente ipotiroideo intrauterino.
E'
difficile dire se l'ipotiroidismo intrauterino avrà degli
effetti a lungo termine sullo sviluppo neurologico del lattante.
Tuttavia dei pochi studi pubblicati sullo sviluppo intellettuale dei
pazienti esposti prima della nascita alle tionamidi, nessuno ha
mostrato un aumento significativo di alterazioni dello sviluppo
intellettivo. Tuttavia questi studi non possono escludere del tutto
la presenza di modificazioni particolarmente sottili. I 3 lattanti
sopra ricordati hanno avuto uno buono sviluppo neuro-motorio, con
mantenimento delle pietre miliari. Essi verranno seguiti
accuratamente nel tempo.
I medici
che seguono le donne con ipertiroidismo in gravidanza possono
ricercare l'incidenza dell'ipotiroidismo neonatale, studiando la
funzione tiroidea della donna attraverso la ricerca dei livelli di T4
libera , invece di quelli di T4 totale. Poiché la quantità
di globulina legante gli ormoni tiroidei è elevata in
gravidanza, il livello di T4 totale non è un accurato riflesso
dello stato tiroideo materno. Inoltre le donne con malattia di
Graves' mostrano spesso un periodo di remissione nel terzo trimestre
di gravidanza, per cui è possibile in questi casi ridurre o
sospendere il trattamento con tionamide, durante questo periodo.
Sostanza | Campione | Valore
USA Età Valore | Fattore
di correzione | Valore
internazionale | |
Tiroglobulina | Siero | Sangue
del cordone Nascita-35 mesi 3-11 anni 12-17 anni | 14,7-101,1
g/mL 10,6-92,0 5,6-41,9 2,7-21,9 | X 1 | 14,7-101,1
ng/mL 10,6-92,0 5,6-41,9 2,7-21,9 |
Anticorpi
microsomialio tiroidei | Siero | Assenti
o < 1:10 | Assenti
o < 1:10 | ||
Ormone
stimolante la tiroide (TSH) | Siero | Prematuri
(28-36 s) 1° settimana A term. 0-4 giorni 2-4 settimane 5 mesi-20 anni | 0,7-27,0 mUI/L 1.0-38,9 1,7-9,1 0,7-6,4 | X 1 | 0,7-27,0 mUI/L 1.0-38,9 1,7-9,1 0,7-6,4 |
Captazione
tiroidea di I radioattivo | Attività
della tiroide | 2 ore 6 ore 24 ore | <
6% 3-20% 8-30% | X
0,01 | 2 ore
< 0,06 6 ore 0,03-0,20 24 ore 0,08-0,30 |
Captazione
tiroidea di Tc04 99m | Attività
della tiroide | Dopo
24 ore | 0,4-3% | X
0,01 | 0,004-0,03 |
Ormone
liberante la tirotropina (rTSH) | Plasma | 5-60
pg/mL | X
2,759 | 14-165
pmol/L | |
Globulina
legante la tiroxina (TBG) | Siero | Sangue
del cordone 1-4 settimane 1-12 mesi 1-5 anni 5-10 anni 10-15 anni Adulto | 1,4-94
mg/dL 1-9 2,0-7,6 2,9-5,4 2,5-5,0 2,1-4,6 1,5-3,4 | X 10 | 14-94
mg/L 10-90 20-76 29-54 25-50 21-46 15-34 |
Tiroxina
totale (T4) | Siero
Sangue intero | 1-3
giorni 1 settimana 1-12 mesi 1-3 anni 3-10 anni 10 anni Screening neonatale | 8,2-19,9
mg/dL 6,0-15,9 6,1-14,9 6,8-13,5 5,5-12,8 4,2-13,0 6,2-22 mg/dL | X
12,9 | 106-256
nmol/L 77-205 79-192 88-174 71-165 54-167 80-283 nmol/L |
Tiroxina
libera (T4) | Siero | Neonato
(3 giorni) Lattante Bambino In pubertà e adulti | 2,0-4,9
ng/dL 0,9-2,6 0,8-2,2 0,8-2,3 | X
12,9 | 26-631
pmol/L 12-33 10-28 10-30 |
Triiodotironina
libera (T3) | Siero | Sangue
del cordone 1-3 giorni 6 settimane Adulto (20-50 anni) | 20-240
pg/dL 200-610 240-560 230-660 | X
0,01536 | 0,3-3,7
pmol/L 3,1-9,4 3,7-8,6 3,5-10,0 |
Prova
della captazione della T3 con resina (T3RU) | Siero | Neonato
Successivamente | 26-36% 26-35% | X
0,01 | 0,26-0,36 0,26-0,35 |
Triodotironiona
totale (T3) | Siero | Sangue
del cordone Neonato 1-5 anni 5-10 anni 10-15 anni Successivamente | 30-70
ng/dL 75-260 100-260 90-240 80-210 115-190 | X
0,0154 | 0,46-1,08
nmol/L 1,126-4,0 1,54-4,0 1,39-3,7 1,23-3,23 1,77-2,93 |
Triiodotironina
reverse (T3) | Siero | 1-5
anni 5-10 anni 10-15 anni Adulti | 15-71
ng/dL 17-7 19-88 30-80 | X
0,0154 | 0,23-1,1
nmol/L 0,26-1,2 0,29-1,36 0,46-1,23 |
Ricadute
pratiche
Se una
donna in gravidanza ha una storia d'ipertiroidismo trattato o non
trattato, il pediatra che si farà cura del figlio di questa
donna, deve contribuire alla diagnosi e al piano di trattamento. Le
dimissioni precoci dopo il parto accentuano l'importanza del pediatra
nel seguire accuratamente questi bambini. Il neonato deve essere
monitorato accuratamente, valutando i suoi livelli di T4 e di TSH a
48 ore e a 7 giorni di vita. Ogni successiva determinazione ormonale
deve essere eseguita sulla base delle condizioni cliniche del bambino
e sui risultati dei precedenti esami di laboratorio.
Ogni
bambino che sia stato esposto in utero alle tionamidi
(propiltiuracile o metimazolo) e che abbia una massa del collo e
sintomi respiratori deve essere sottoposto a un esame ECO del collo
per la determinazione del volume della tiroide. Se il paziente
richiede una valutazione più approfondita possono essere usate
la risonanza magnetica o la tomografia computerizzata. La prima, pur
essendo più costosa e richiedendo la sedazione, evita le
radiazioni ionizzanti. Se viene usata la tomografia computerizzata
vanno utilizzate le tecniche che usano le dosi più basse di
radiazione.
Una madre
che debba continuare l'assunzione di propiltiuracile o di metimazolo
per qualche mese dopo il parto, può tranquillamente allattare
il proprio figlio ?
L'accademia
Americana di Pediatria si è espressa per due volte in senso
favorevole, cioè i due farmaci, pur passando nel latte, non
sono controindicati (Committe on Drugs, American Academy of
Pediatrics, 1994; Committee on Drugs, American Academy of Pediatrics,
2001. Tuttavia viene comunemente consigliata una valutazione della
funzione tiroidea del lattante sia clinica che di laboratorio (Briggs
GG et al.,1998).
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