Rivista di formazione e aggiornamento di pediatri e medici operanti sul territorio e in ospedale. Fondata nel 1982, in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri.
M&B Pagine Elettroniche
Casi clinici della letteratura
Un
caso clinico dalla letteratura internazionale, con integrazioni
patogenetico-cliniche
Il
caso
L'anamnesi
Una
bambina di 12 giorni viene visitata in un ospedale perchè da
un giorno ha febbre e feci con sangue. 2 giorni prima era stata vista
nello stesso ospedale per stipsi e la sua dieta era stata cambiata.
La
bambina era nata alla 36° settimana di gestazione da una donna di
32 anni che era emigrata dalla Nigeria 4 anni prima. Dal momento
dell'ingresso, ella non si era più mossa dagli USA. La
gravidanza era stata complicata da un'infezione delle vie urinarie
(Escherichia coli) durante il quinto mese di gravidanza, per
cui la madre aveva ricevuto un ciclo con un antibiotico per bocca. Le
prove sierologiche prenatali per l'HIV, la sifilide e l'epatite B
erano risultate negative, come anche le colture per la blenorragia,
la clamidia e lo streptococco gruppo B. Poche ore dopo il parto la
madre presentò febbre: per questo ella venne trattenuta in
ospedale per 5 giorni e trattata con antibiotici per via endovenosa,
prima di essere dimessa con diagnosi di endometrite. La neonata non
ricevette alcun trattamento.
La
valutazione della lattante comprese anche la cultura dal sangue e
dalle urine. Dal sangue crebbe dopo 48 ore uno streptococco
a-emolitico, per cui venne richiamata e ricoverata per eseguire un
trattamento con ampicillina per via venosa e cefotaxime, dopo che
erano state prelevate colture dal sangue, dalle urine, dalle feci,
dal faringe e dal liquido cerebro-spinale. Tutte le colture, come
altre due successive prese dal sangue, risultarono negative.
La
bambina continuò ad avere febbre tutti i giorni fra i 38,5°C
e i 39,1°C. I campioni di feci per la ricerca della tossina delClostridium difficile, delle uova di parassiti, di parassiti e
dei patogeni intestinali furono negative, ma la ricerca del sangue
occulto risultò ancora positiva. Furono negative anche le
ricerche dell'herpes simplex virus (da una lesione cutanea in una
gamba), dei virus epatitici e dei parassiti della malaria su uno
striscio. La radiografia del torace, la TC della testa, l'ECO
dell'addome e la scintigrafia delle ossa con tecnezio-99 furono
normali.
La febbre
continuava e al 6° giorno di ricovero vennero sospesi gli
antibiotici.
Due
giorni dopo venne iniziato un trattamento con vancomicina e
ceftriazone, che si associò alla comparsa di leucocitosi e di
trombocitopenia.
Al 24°
giorno di vita, la bambina venne trasferita al Children's National
Medical Center di Washington, per la febbre persistente e per uno
stato di letargia.
L'esame
obiettivo
Gli atti
respiratori erano 68 al minuto e la frequenza cardiaca era di 175
battiti al minuto. La febbre era di 38°C.
La
bambina si muoveva normalmente, era tachipnoica e aveva un peso sul
40° centile per l'età.
L'esame
della testa, degli occhi, del naso, della gola, del cuore, dei
polmoni e del sistema nervoso era normale. L'addome era disteso con
una riduzione dei rumori intestinali. Il margine del fegato sporgeva
di 4 cm dall'arcata costale; anche la milza era palpabile oltre 3 cm
dal margine costale sinistro. Era presente un'adenopatia cervicale e
inguinale. Vengono rilevate 8 pustole, su base eritematosa, di 1-2 mm
di diametro sulle gambe e sui genitali esterni. Una radiografia
dell'addome mostra una leggera dilatazione delle anse.
Gli
esami di laboratorio *
Esame | Risultato |
Conta
e formula leucocitaria | 36.000
GB/mmc
(36%
neutrofili, 26% con nucleo non segmentato, 7% monociti, 5%
metamielociti, 1% mielociti, 25% linfociti) |
Azoto
ureico
Creatininemia
Glicemia
pH
PCO2
PO2
Bicarbonato | 6
mg/dL (N)
<0,3
mg/dL (N)
49
mg/dL (limiti inferiori del N)
7,45
(limiti superiori del N)
33 mm
Hg (N)
82 mm
Hg (< N)
23
mmol/L (N) |
Alanin-amino-transferasi
(ALT)
Aspartato-amino-transferasi
(AST)
g-glutamil-transferasi
(GGT)
Lattico-deidrogenasi
(LDH)
Bilirubinemia | 31
UI/L (N)
80
UI/L (> N)
259
UI/L (> N)
2.228
UI/L (> N)
1,7
mg/dL (> N) |
Tempo
di protrombina
Tempo
di tromboplastina parzialeSangue occulto nelle feci | 12,6
s (limiti super)
37,5
s (N)
positivo |
* I dati
di riferimento sono quelli del Nelson, 2000
N =
valore normale
Vennero
continuati gli antibiotici a largo spettro; vennero aggiunti, in modo
empirico l'aciclovir e il metronidazolo.
La
bambina continuò a essere febbrile e al 26° giorno di vita
mostrò dispnea. A questo punto una Rx del torace mostrò
una malattia interstiziale polmonare.
Un'ECO
dell'addome mise in evidenza lesioni della grandezza di 1-2 mm nel
fegato e nella milza e molti linfonodi ingrossati, insieme a un
versamento corpuscolato peritoneale.
Una nuova
puntura lombare dimostrò un liquor chiaro con 4 globuli
bianchi per mmc, 86 globuli rossi, un livello di proteine di 112
mg/dL, una glicorrachia di 31 mg/dL. La colorazione di gram fu
negativa.
Una
valutazione delle sottopopolazioni linfocitarie T e dei livelli di
immunoglobuline per un'infezione da HIV rivelò livelli
normali, come furono negative le ricerche sul siero. Una coltura per
il CMV dalle orine fu negativa.
Il titolo
anticorpale per il CMV fu di 0,170 per le IgG (vengono considerate
positive quando siano uguali o superiori a 1.1) e di 0,109 per le IgM
(vengono considerate positive quando solino uguali o superiori a
0,600). Quello per la toxoplasmosi fu di 0,200 per le IgG (vengono
considerate positive quando siano uguali o superiori a 3,0) e le IgM
0,146 (vengono considerate positive quando siano uguali o superiori a
0,600).
Un esame
delle feci fu negativo per la ricerca dei rotavirus e dei patogeni
intestinali, sebbene risultasse ancora positivo il sangue occulto.
Il
reperto dell'esame oftalmologico fu negativo.
L'intradermoreazione
con PPD nella madre risultò positiva (> 20 mm), ma la sua
radiografia del torace venne interpretata come negativa. Ella era
stata vaccinata con BCG in Nigeria.
Le
condizioni della piccolina si aggravarono: presentò stato di
shock, coagulazione intravascolare disseminata, alterazioni della
funzionalità epatica, sindrome di difficoltà
respiratoria, che richiese l'applicazione di un ventilatore. La
bambina presentò pneumotorace ricorrenti, che vennero trattati
con catetere toracostomico.
Venne a
questo punto sottoposta a un trattamento eziologico, in seguito al
quale ella migliorò progressivamente.
La
discussione sul caso
La
piccola lattante inizia la sua malattia con febbre e sangue nelle
feci. Vennero rilevate: distensione addominale, epato-splenomegalia,
linfoadenopatia e lesioni cutanee a tipo papula.
La prove
di laboratorio per i patogeni classici sono risultate negative e non
sono presenti i segni di alcune infezioni frequenti nei neonati:
osteomielite, batteriemia, meningite e infezione delle vie urinarie.
Dagli
esami di laboratorio risultò evidente una leucocitosi con
un'evidente attivazione dei granulociti neutrofili (36.000 GB con
mielotici, metamielitoci e neutrofili con nucleo non segmentato). E'
risultata anche una riduzione della pressione di ossigeno e un
aumento degli enzimi epatici, sia di quelli della citolisi (ALT e
AST) che della colestasi (GGT). Era presente anche un aumento
dell'LDH e della bilirubina, per la quale non ci viene detto se sia
coniugata o meno. Quindi un'epatopatia in atto.
Anche il
profilo coagulativo risultò lievemente patologico.
L'esame
liquorale dimostrò un numero normale di globuli bianchi, la
presenza di globuli rossi (probabilmente in connessione con il trauma
rachicentesi), un aumento della proteinorrachia (112 mg/dL) e un
apparente abbassamento della glicorrachia (31 mg/dL) che tuttavia
corrispondeva (come di norma) a circa la metà del livello
glicemico. La ricerca diretta di batteri e le prove colturali
successive furono però negative.
La sua
malattia non rispose agli antibiotici a largo spettro.
La prima
cosa da considerare in un piccolo lattante con febbre sono lemalattie infettive gravi, dovute alle scarse difese
immunologiche dei primi mesi di vita.
Alcune di
queste infezioni sono dovute ad agenti che s'incontrano di rado nelle
età successive, come gli streptococchi gruppo B, i
gram-negativi di origine intestinale e la Lysteria
monocytogenes. Queste infezioni, con le quali il neonato viene in
contatto durante o subito dopo il parto, a volte non sono molto
appariscenti clinicamente, ma necessitano di una diagnosi accurata e
di un trattamento antibiotico empirico.
In questa
bambina è risultata solo positiva un'emocultura, ma per un
agente che di regola non viene considerato come un patogeno (lo
streptococco a-emolitico).
Gli
pneumotoraci ricorrenti sono probabilmente da collegare con
l'applicazione del ventilatore.
Escluso
questo gruppo di patologie, di fronte alla persistenza dei segni e
dei sintomi e al permanere della febbre, nonostante un trattamento
antibiotico intenso, insieme alla presenza di epatosplenomegalia,
infiltrati polmonari interstiziali, trombocitopenia ed esantema, il
clinico si orienta verso un altro gruppo di malattie, più
spesso trasmesse durante la gravidanza, fra le quali le eziologie
classiche dell'epoca neonatale, quali la toxoplasmosi,
l'infezione da virus citomegalico, l'infezione da herpes
simplex, la sifilide e più di rado la tubercolosi.
La
diagnosi clinica fra queste diverse affezioni è molto
difficile, perché, come si sa, il feto e il neonato rispondono
in modo monomorfo alle diverse infezioni: "il violino del
neonato ha una sola corda". Escluse, attraverso gli esami, la
toxoplasmosi, la malattia da CMV, da herpes simplex e da HIV, rimane
da discutere di 2 affezioni: la sifilide e la tubercolosi.
Lasifilide congenita inizia anch'essa con febbre,
epatosplenomegalia, esantema maculo-papulare o vescicolo-bolloso,
linfoadenopatia, trombocitopenia e polmonite. Meno spesso c'è
enterite. Ma le prove per la sifilide risultarono negative sia nel
bambino che nella sua madre. E' vero che talvolta si può
trovare una prova falsamente negativa in un lattante infettato
tardivamente durante la gravidanza, ma i sintomi presenti in questo
caso sono più in accordo con un'infezione intrauterina
precoce.
Anche latubercolosi può essere trasmessa attraverso la
placenta; le manifestazioni cliniche variano a seconda dell'entità
dell'inoculum e della sede della lesione. Anche in questo caso
abbiamo febbre, polmonite, epatosplenomegalia e gastroenterite. La
madre del bambino ha i segni di una precedente infezione con il
bacillo di Koch, perché una reazione alla tubercolina positiva
con oltre 20 mm di diametro è difficile che possa essere messa
in connessione con la precedente vaccinazione con BCG. D'altra parte
la madre non poteva aver trasmesso la tubercolosi al proprio figlio
per via aerea, perché la radiografia del suo torace è
risultata negativa.
Le
diagnosi di malattie non infettive, con febbre, epatosplenomegalia,
linfoadenopatia, trombocitopenia ed esantema sono meno facili e più
rare. Una leucemia o immunodeficienze acquisite (HIV-1)
e congenite sono difficili da sospettare, dopo aver conosciuto
i risultati della formula leucocitaria, delle sottopopolazioni dei
linfociti T e delle immuno-globuline. Altre patologie a cui pensare
possono essere: il lupus neonatale (con blocco cardiaco), leistiocitosi, la sindrome emo-fagocitica e alcune
rarissime malattie metaboliche.
La
diagnosi
Per
chiarire la diagnosi, la lattante è stata sottoposta a biopsia
epatica, a cielo aperto, al lavaggio broncoalveolare e all'esame
dell'aspirato midollare.
All'ispezione
della cavità addominale il fegato, l'omento e il peritoneo
risultarono ricoperti da noduli duri, tipo granuli di miglio, del
diametro di 1 mm, di colorito giallo. L'esame istologico del fegato
mostrò un tessuto necrotico con scarsa formazione di
granulomi: bacilli acido resistenti vennero riscontrati nei preparati
dell'omento, del fegato e del lavaggio broncoalveolare. Si trattava,
come risultò dall'esame delle colonie di Mycobacterium
tuberculosis.
All'esame
dell'aspirato midollare venne dimostrata una emofagocitosi
eritrocitica, senza presenza di batteri acido-resistenti, che non
furono ritrovati nemmeno nel liquido cerebro-spinale, anche dopo
coltura.
Su queste
basi venne fatta diagnosi di tubercolosi congenita, con presenza di
una sindrome da emofagocitosi reattiva (SEFR).
La genesi
della coagulazione intravascolare disseminata (CID) nella bambina non
è chiara, anche se è stata descritta in corso di
tubercolosi (miliare soprattutto) ed è stata attribuita alla
crescita imponente dei micobatteri. Tuttavia i micobatteri non
producono endotossine o tossine in generale che possano far
precipitare la cascata coagulativa. Poiché nel nostro caso la
CID rappresenta una complicazione secondaria, è giusto che
inizialmente la terapia sia stata rivolta principalmente a
controllare l'infezione da micobatteri.
Le
lesioni cutanee sono di rado associate con la tubercolosi congenita:
quando presenti esse sono descritte come piccole papule eritematose
con crosta centrale. Inizialmente esse possono apparire come
vescicole o pustole. Anche se non sono stati ritrovati micobatteri al
loro interno, esse probabilmente rappresentano una diffusione
embolica dei micobatteri.
La madre
della piccola paziente è stata riconsiderata: essa è
rimasta senza alcun sintomo specifico durante la gravidanza e il
periodo successivo. Una TC del torace dimostrò un'adenopatia
ilare destra e niente di patologico a carico del parenchima
polmonare. Purtroppo la placenta non è stata esaminata. Il
padre aveva una prova alla tubercolina negativa.
Diagnosi
finale
1.
Tubercolosi congenita disseminata con interessamento dell'apparato
respiratorio, gastrointestinale e dermatologico
2.
Sindrome emofagocitaria reattiva
3.
Coagulazione intravascolare disseminata
Discussione
L'infezione
tubercolare del neonato può essere di origine:
a)
congenita o
b)
perinatale
Nella
forma congenita la diffusione è ematogena e avviene attraverso
la vena ombelicale o l'aspirazione di liquido amniotico infetto,
durante la gravidanza.
Nella
forma perinatale la madre stessa o un'altra persona infetta possono
trasferire la malattia attraverso le goccioline respiratorie. Quindi
una diffusione ematogena nel primo caso e attraverso le vie aree nel
secondo.
Icriteri diagnostici per una tubercolosi congenita sono i
seguenti:
1) le
lesioni tubercolari debbono essere presenti nella prima settimana di
vita, anche se i sintomi possano presentarsi nella seconda settimana
2)
debbono essere presenti granulomi epatici a testimonianza
dell'origine ematogena (vena ombelicale) dell'infezione.
3)
infezione della placenta o delle vie riproduttive della madre
4)
esclusione della trasmissione postnatale dell'infezione
La
prognosi della forma congenita e della forma perinatale è
simile; la distinzione ha eminentemente un'importanza epidemiologica.
Sulla
base di queste caratteristiche la diagnosi nella bambina è
stata di tubercolosi congenita, anche se la madre non aveva avuto
sintomi e non presentava interessamento del parenchima polmonare al
momento della nascita. E' possibile che la madre abbia avuto una
diffusione linfoematogena in gravidanza, per un primo contatto con il
bacillo di Koch. Vi sono stati casi di tubercolosi congenita con
lesioni tipiche della placenta, senza alterazioni a carico
dell'apparato respiratorio. E' più facile che porti a una
tubercolosi congenita l'infezione primaria della madre immediatamente
prima o durante la gravidanza, in confronto a una riattivazione della
malattia dopo una precedente infezione. Una volta di più la
vaccinazione con BCG non ha svolto alcun ruolo preventivo
Come mai,
pur trattandosi di una tubercolosi congenita, i sintomi sono iniziati
nella seconda settimana di vita e non erano già presenti alla
nascita ?
I neonati
infettati prima della nascita non mostrano sintomi che dopo una
decina di giorni, perché i micobatteri crescono lentamente
(ammesso che crescano) nell'ambiente ipossico intrauterino. Con la
maggiore disponibilità di ossigeno, dopo la nascita, i
micobatteri si moltiplicano attivamente. Nella tubercolosi postatale
o perinatale invece sono necessarie almeno 4 settimane perché
la malattia si manifesti.
In questa
piccola bambina il preminente interessamento epatico suggerisce la
trasmissione attraverso la vena ombelicale, mentre l'interessamento
gastro-intestinale (feci con sangue, granulomi su tutto il peritoneo,
adenite) suggerisce l'ingestione di liquido amniotico infetto.
In linea
generale l'incidenza della tubercolosi congenita è rara;
tuttavia l'aumentata prevalenza della tubercolosi nei soggetti fra 25
e 44 anni e in particolar modo nelle donne in stato di gravidanza ha
fatto aumentare l'incidenza di nuovi casi. La diagnosi rimane
comunque molto difficile perché il 75% della madri è
assolutamente senza sintomi prima del parto.
Come
abbiamo. visto i segni di sospetto nel neonato sono
rappresentati da:
- febbre
-
difficoltà respiratoria
-
epatosplenomegalia
- inizio
dei sintomi nelle prime 2 settimane di vita.
L'intradermoreazione
alla tubercolina è di poco aiuto a queste età della
vita, per la facilità di ottenere risposte falsamente
negative, tuttavia talvolta è possibile ottenere una risposta
positiva. Quando vi sia un forte sospetto conviene intraprendere
subito il trattamento antitubercolare, in attesa degli esami, per il
grave rischio di andare incontro a una malattia rapidamente
progressiva.
Una volta
che gli esami non invasivi si siano dimostrati negativi e vi sia un
sospetto molto forte, la biopsia epatica è il modo migliore
per arrivare alla diagnosi. Nella piccolina in esame non poté
essere eseguita la biopsia con ago, attraverso la parete addominale,
per la presenza di alterazioni nel processo di coagulazione; con la
biopsia a cielo aperto fu possibile d'altra parte ottenere altri
rilievi (granulia del peritoneo), comprovanti la tubercolosi
congenita.
E'
difficile che un lattante possa trasmettere la tubercolosi tossendo,
perché egli manca della forza necessaria per espellere anche
minime quantità di escreato.
In linea
di massima la cura della tubercolosi nel neonato è la stessa
di quella che si esegue nelle età successive: è
indicato il trattamento con 4 farmaci antitubercolari: isoniazide,
rifampicina, streptomicina e pirazinamide per 2 mesi, seguiti da 10
mesi di isoniazide e rifampicina, se non abbiamo a che fare con un
micobatterio resistente.
Considerazioni
pratiche
La
tubercolosi, sia pure eccezionalmente, può essere congenita:
può essere cioè già presente in un neonato.
La
tubercolosi congenita si presenta con un quadro particolare (febbre,
epato-splenomegalia, linfoadenopatia), diverso da quello della
tubercolosi delle età successive, nelle quali domina la
localizzazione polmonare; l'interessamento di organi e apparati
diversi deriva dalla diversa strada seguita dal micobatterio: quella
ematogena per la tubercolosi congenita e quella aerogena per la
tubercolosi post-natale e delle età successive.
Spesso
sono necessarie 1-2 settimane perché nella tubercolosi
congenita il quadro clinico e anatomo-patologico sia completo. Quindi
la diagnosi non è sempre possibile all'inizio dei sintomi, ma,
come capita spesso in pediatria, necessita di qualche giorno per
apparire nella sua interezza.
Per
questo il piccolo paziente va rivalutato di continuo, giorno dopo
giorno, anche con la ripetizione di alcuni esami.
Va
ricordato che nel 75% delle madri manca, durante la gravidanza,
qualsiasi segno in base al quale sospettare un'infezione tubercolare.
Nelle
persone provenienti da alcuni Paesi (India, Africa) la tubercolosi è
ancora una malattia molto frequente.
* Da
Journal of Pediatrics 2001,139, 124-9
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