Rivista di formazione e di aggiornamento professionale del pediatra e del medico di base, realizzata in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri

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Contributi Originali - Casi contributivi

Tremori e corea da alte dosi di cotrimossazolo in una bambina con infezione polmonare da Pneumocystis Carinii
di J. Bua, F. Marchetti, M. Fezzi, M. Maschio, E. Barbi, A. Sarti°, A. Ventura
Clinica Pediatrica e ° U.O. di Anestesia e Rianimazione, IRCCS “Burlo Garofalo”, Università di Trieste
Indirizzo per corrispondenza: marchetti@burlo.trieste.it

tremors and chorea due to high doses of trimethoprim-sulfamethoxazole in a child with Pneumocystis Pneumonia
Key words: trimethoprim-sulfamethoxazole, adverse effects, tremors, chorea
Summary: The Authors described a case of a child with interstitial lung disease with Pneumocystis Carinii pneumonia who developed tremors and choreic movements after treatment with high doses of trimethoprim-sulfamethoxazole. The patient was immunocompromised due to prolonged immunodepressive therapy. Her tremors resolved within 3 days after the drug was discontinued. Pediatricians should be aware of the possibility of the occurrence of tremors and choreic movements among children who are receiving high doses of TMP/SMX.

Introduzione
Introduzione: La polmonite da Pneumocystis Carinii (PC) è l'infezione polmonare più frequente nei pazienti HIV positivi 1,2. La sua incidenza è in aumento per il maggior numero di pazienti trattati cronicamente con terapie immunosoppressive o per la maggiore sopravvivenza dei pazienti con deficit immunitari2. Il trattamento di scelta della polmonite da PC prevede l'uso del trimetoprim-sulfametoxazolo (TMP/SMX) ad alte dosi3 ma il suo utilizzo non è esente da effetti collaterali. In letteratura pochi sono i casi che descrivono l'insorgenza di sintomi simil-parkinsoniani (tremori, atassia) associati all'uso del TMP/SMX: tre di questi casi riguardano pazienti con AIDS4-7, due pazienti con immunodeficienza non-HIV correlata8,9 uno un soggetto immunocompetente10. L'unica segnalazione in età pediatrica è relativa ad un caso con concomitante deficit di diidropteridina reduttasi11. Riportiamo qui di seguito il caso di una bambina di 1 anno e mezzo che ha manifestato tremori e corea dopo l'assunzione di TMP/SMX ad alte dosi.

Il caso
La storia della bambina è caratterizzata da episodi di polmoniti interstiziali ricorrenti, insorti per la prima volta all'età di 5 mesi, poco responsivi alla terapia antibiotica e trattati efficacemente con il cortisone. La bimba ha velocemente manifestato dipendenza da ossigeno. Poiché non era stata riscontrata un'immunodeficienza né primitiva né secondaria (HIV), è stata formulata la diagnosi di malattia polmonare interstiziale (ILD). L'ipotesi clinica era quella di una “polmonite eosinofila” (malattia su base immunologica descritta soprattutto nel paziente adulto), visto l'aumento degli eosinofili periferici, senza altri elementi clinici e di laboratorio che potessero far pensare ad altri quadri di ipereosinofilia . Non è stato possibile formalizzare con sicurezza questa ipotesi poiché i genitori non hanno acconsentito all'esecuzione di una biopsia polmonare. La bambina è stata trattata con cortisone e con un secondo immunosoppressore (ciclosporina per i primi 4 mesi poi sostituita con azatioprina).
Ad 1 anno e mezzo è insorto un nuovo grave episodio di polmonite che ha richiesto urgente ricovero in rianimazione, data la criticità della condizione respiratoria. Al momento del ricovero, la bimba era in terapia con metilprednisolone (2 mg/Kg/die) e azatioprina che è stata subito sospesa. Alla terapia steroidea è stato associato trattamento con ciprofloxacina, acyclovir, fluconazolo e TMP/SMX alla dose di 7.5 mg/Kg/die e 37.5 mg/Kg/die, rispettivamente. Per la presenza di una grave insufficienza respiratoria è stato necessario garantire una ventilazione meccanica, associata all'uso di farmaci analgesici (morfina) e sedativi (midazolam). Al quarto giorno di ospedalizzazione la PCR su lavaggio broncoalveolare è risultato positivo per il PC. Il dosaggio di TMP/SMX è stato aumentato (rispettivamente a 20 mg/Kg/die ed a 100 mg/Kg/die). L'acido folico non è stato aggiunto alla terapia. Dopo 9 giorni di trattamento con TMP/SMX (5 giorni dopo l'aumento della dose) la bambina ha iniziato a manifestare movimenti generalizzati involontari. Il giorno prima della comparsa di questa sintomatologia la bimba aveva interrotto l'assunzione di morfina e del midazolam dopo una loro graduale riduzione. L'esame neurologico ha evidenziato tremori diffusi e continui e movimenti coreici. I livelli sierici di glucosio, elettroliti ed ormoni tiroidei rientravano nella norma. E' stato eseguito un EEG che non ha rivelato alcun segno di indicativo di convulsione. La somministrazione di più dosi di morfina e di midazolam (pensando ad una sindrome da astinenza) non ha avuto alcun effetto né sulla morfologia dell'EEG né sulle condizioni cliniche. Una TAC cerebrale non ha segnalato lesioni a livello dei nuclei della base. Al decimo giorno di ospedalizzazione i tremori persistevano ancora. Nell'ipotesi di un'encefalite è stata eseguita una puntura lombare, risultata negativa per CMV, HSV, VZV, EBV ed Enterovirus. Sono state somministrate immunoglobuline endovena nel sospetto di una reazione neuro-immunologica senza alcun beneficio. Nell'ipotesi di un effetto collaterale da farmaci sono stati sospesi ciprofloxacina, acyclovir, fluconazolo e metilprednisolone, senza evidenza di risoluzione della sintomatologia exstrapiramidale. Il dodicesimo giorno è stata interrotta il TMP/SMX e, dopo 10 ore, i tremori sono diminuiti drasticamente. Dopo tre giorni dalla sospensione di TMP/SMX i tremori erano totalmente scomparsi.

Discussione
Pochi casi in letteratura riportano tra gli effetti collaterali del TMP/SMX somministrato ad alte dosi i tremori ed i movimenti coreici4-11. Tutte queste segnalazioni, ad eccezione di una11, riguardano soggetti adulti, la maggior parte dei quali affetti da AIDS4-7. Il nostro è il secondo caso pediatrico di tremori da terapia con TMP/SMX.
La nostra piccola paziente era in trattamento farmacologico immunosoppressivo e questo ha sicuramente favorito l'insorgenza della infezione opportunistica da PC. Ha assunto per 5 giorni le alte dosi di TMP/SMX consigliate per il trattamento della polmonite da PC nei bambini (le dosi raccomandate sono di 15-20 mg/Kg/die di TPM e di 75-100 mg/Kg/die di SMX12 ).
Il meccanismo attraverso il quale il TMP/SMX causa tremori non è chiaro; un'ipotesi è l'inibizione della diidrofolato-reduttasi con conseguente riduzione della dopamina4. L'inibizione della diidrofolato-riduttasi determina bassi livelli di tetraidrofolato, importante coenzima per la produzione di catecolamine e serotonina. L'acido folico potrebbe limitare gli effetti dell'inibizione della diidrofolato-riduttasi in quanto aumenta direttamente i livelli di tetraidrofolato. Nel nostro caso non abbiamo utilizzato l'acido folico. E' comunque possibile che l'utilizzo di alte dosi di acido folico possa prevenire l'insorgenza di tremori durante il trattamento con alte dosi di TMP/SMX. Un altro meccanismo che può spiegare la tossicità del TMP/SMX è la sua bioattivazione mediata dal citocromo-P-450 ad idrossilamina, considerato essere il metabolita tossico. Alcuni trials clinici in pazienti HIV positivi 13,14 ed in volontari sani15 hanno dimostrato che la somministrazione di fluconazolo (inibitore del citocromo-P-450) riduce significativamente i livelli sierici di idrossilamina. Nonostante la nostra piccola paziente stesse assumendo fluconazolo (5 mg/Kg/die) in associazione con TMP/SMX ha manifestato effetti collaterali neurologici. Questo potrebbe essere spiegato dal fatto che il fluconazolo, come dimostrato da Mitra AK et al15 riduce la clearance totale del SMX di circa un terzo, suggerendo che, nel caso di sintomatologia neurologica, ad essere tossico sia lo stesso SMX e non l'idrossilamina.
La nostra esperienza sottolinea l'importanza di ricordare tra gli effetti collaterali del TMP/SMX i tremori ed i movimenti coreici nei pazienti che ne assumono alte dosi. Il nostro ritardo diagnostico è riferibile a due situazioni: a) la necessità di trattare l'infezione da PC per i tempi previsti (viste le condizioni cliniche critiche della paziente); b) il mancato riconoscimento iniziale della sintomatologia exstrapiramidale da TMP/SMX, non descritta nei testi classici di farmacologia pediatrica 16. Per tale motivo nella pratica clinica il monitoraggio e la segnalazione degli effetti avversi dei farmaci rivestono un ruolo di prioritaria importanza.

Bibliografia
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15. Mitra AK, Thummel KE, Kalhorn TF, Kharasch ED, Unadkat JD, Slattery JT. Inhibition of sulfamethoxazole hydroxylamine formation by fluconazole in human liver microsomes and healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther1996;59(3):332-40.
16. Ministero della Salute. Guida all'uso dei farmaci per i bambini. Roma 2003

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J. Bua, F. Marchetti, M. Fezzi, M. Maschio, E. Barbi, A. Sarti, A. Ventura Tremori e corea da alte dosi di cotrimossazolo in una bambina con infezione polmonare da Pneumocystis Carinii. Medico e Bambino pagine elettroniche 2004;7(11) https://www.medicoebambino.com/?id=CL0411_10.html

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