Rivista di formazione e aggiornamento di pediatri e medici operanti sul territorio e in ospedale. Fondata nel 1982, in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri.
Gennaio 2002 - Volume V - numero 1
M&B Pagine Elettroniche
Contributi Originali - Casi contributivi
Benedetta
e Marco: una Malattia Infiammatoria Cronica Intestinale da subito.
Clinica
Pediatrica, IRCCS "Burlo Garofolo"Trieste
*Clinica
Pediatrica Pisa*
Caso
1.
Benedetta
è una di casa nel nostro reparto dove ha passato circa un
terzo della propria vita a causa di una malattia di Crohn esordita
nei primi mesi di vita, con localizzazioni multiple e gravi estese a
tutto il tratto gastro intestinale (letteralmente!), dalla bocca
all'ano, dipendente dalla terapia steroidea, che l'ha trasformata in
una "piccolo Budda peloso", di una simpatia e intelligenza
irresistibili.
La sua
storia inizia a nove mesi con la comparsa di diarrea muco ematica
(interpretata inizialmente come espressione di colite allergica, data
la presenza di coproleucociti in gran parte eosinofili) e in rapida
successione di lesioni ulcero-erosive alla lingua e alle guance (con
la formazione di fistole muco-cutanee) e di ascessi perianali.
Gli esami
endoscopici"alto e basso" avevano dimostrato la presenza di
intensa flogosi con ulcere lineari serpiginose, afte, aspetto della
mucosa ad acciottolato che interessava il tratto gastroenterico in
modo totale (esofago, stomaco, duodeno e colon) con istologia che
dimostrava la presenza di granulomi non caseosi con cellule giganti
(anche a livello della mucosa della lingua) e che permetteva, assieme
alla clinica, di formalizzare la diagnosi di morbo di Crohn.
La storia
di Benedetta è costellata di ricadute e di numerosi tentativi
terapeutici con farmaci immunosoppressivi, senza che sia stato mai
possibile in questi due anni e mezzo di storia sospendere
completamente la terapia steroidea, che ha causato importanti effetti
collaterali (arresto della crescita e osteopenia grave con
microfratture).
Proviamo
a riassumere quello che è stato fatto:
-
Ciclosporina endovena (remissione fino che ha eseguito il farmaco a
perfusione, impossibilità comunque di scendere con lo steroide
sotto la dose di 1 mg/kg);
-
Azatioprina (impossibilità di scendere con la dose di steroide
anche dopo 3 mesi);
-
Ciclosporina per os in mantenimento (idem come sopra);
-
Talidomide ( da sola o con anticorpo contro il recettore solubile del
TNF-Embrel-: nessun effetto, anzi formazione di fistola e colite con
perforazione colica e peritonite saccata durante il trattamento);
-
anticorpo monoclonale antiTNF (Remikade): sembrava andar bene, ma
subito dopo la seconda dose c'è stata una riucaduta di colite
emorragica, quando abbiamo tentato di scendere con il cortisone sotto
0.5mg/kg/die (prednisolone)
-
Immunoablazione con Fludarabina e autotrapianto di cellule staminali
pretrattate con steroidi e Vincristina (apparente successo per
due-tre mesi, ma ugualmente ricaduta quando la dose di steroide
scendeva sotto gli 0.5mg/kg/die).
-
Ugualmente inefficaci sono stati la nutrizione enterale (e poi per
gastrostomia perendoscopica) con dieta elementare.
Ma cosa
vuol dire "ricaduta" nel caso di Benedetta. Provate a
immaginare ulcere crateriformi che scavano la lingua in più
punti, emorragie intestinali acute con shock, crisi di vomito e di
subocclusione.
Intanto
Benedetta si è ammalata sempre più di un'altra
malattia: il cortisonismo, fino alle fratture spontanee (nonostante
il trattamento con bifosfonati) e all'ìpertensione. E dovevamo
trovare qualche soluzione per cercare di sospendere il cortisone. E
allora ? Allora, visto che tuttosommato la malattia, pur non domata,
sembrava concentrarsi al colon, abbiamo tentato la strada del
chirurgo.
Negli
ultimi mesi, dopo la colectomia e l'associazione di Talidomide,
Metotrexate e anti-TNF per la prima volta lo steroide e' stato
portato a un dosaggio di 0,1 mg/kg.
Ora non
vediamo Benedetta da quasi due mesi, i controlli vengono effettuati
presso la Pediatria di secondo livello vicino a casa, ci si sente con
la famiglia telefonicamente almeno una volta alla settimana e ad ogni
telefonata la paura che Benedetta sia ricaduta è grande, ma
basta sentire il tono della voce della madre per capire come vanno le
cose, e da due mesi nella voce che sentiamo c'è meno angoscia
e paura.
Caso
2.
La storia
di Marco comincia alla fine del primo mese di vita con diarrea
muco-ematica e stato di shock. Il laboratorio dimostrava la presenza
di un'intensa eosinofilia con tappeto di eosinofili nel muco fecale,
ipoprotidemia e ipogammaglobulinemia. Istologicamente era anche
evidente un importante infiltrato eosinofilo a livello colico, con
numerose cellule in degranulazione attiva.
Tale
quadro veniva inizialmente interpretato come colite allergica, ma sia
la dieta materna che la sostituzione del latte materno con una
formula a base di aminoacidi non ottenevano alcun miglioramento
clinico.
Veniva
quindi avviata terapia con steroide che risultava efficace,
maggiormente efficace in associazione con la nutrizione parenterale
(necessaria anche per la severa malnutrizione instauratasi). In tal
modo si verificavano un incremento ponderale di circa 1 Kg e la
riduzione ma mai normalizzazione delle scariche.
Tra il 4°
e l'8° mese di vita, sempre in terapia steroidea, il bambino
presentava due ricadute in seguito a tentativi di liberalizzazione
della dieta (introduzione di crema di riso e liofilizzato di carne).
Giunge
alla nostra attenzione a 8 mesi di vita.
Obiettivamente
il bambino appare marcatamente distrofico, con ipotrofia muscolare,
segni di disidratazione con cute e mucose aride.
Gli
esami: ipoprotidemia (3.9 gr%), grave deficit di IgG (144 mg%),
negativi gli indici di flogosi, nessuna alterazione di emogasanalisi
ed elettroliti. Nella norma la coagulazione. Appena alterato il
rapporto lattulosio/mannitolo (0.05) nelle urine dopo carico (v.n. <
0.03).
Si
ritiene essenziale affrontare la malnutrizione e i deficit
verosimilmente a questa associati.
Si
esclude la presenza di un'immunodeficienza combinata (normalità
delle linfociti e delle loro sottopopolazioni, normale proliferazione
linfocitaria), e il deficit di IgG viene attribuito ad un'importante
perdita intestinale.
L'ipoprotidemia
(e ipogammaglobulinemia) viene corretta con una somministrazione in
eccesso di albumina e gammaglobuline a dosaggio da
immunosoppressione. Viene avviata terapia con Metrodinazolo ev e
steroide per via parenterale (2 mg/Kg).
Si esegue
una endoscopia digestiva. Il quadro descritto appare simile a quello
tipico della Retto Colite Ulcerativa (RCU): mucosa colica
subtotalmente erosa con fenomeni di fibrosi e fitto infiltrato
linfomonocitario e focalmente eosinofilo del corion, alcuni
eosinofili in fase di degenerazione attiva.
La
diagnosi possibile quindi è quella di RCU neonatale.
In
associazione allo steroide sono stati scelti due farmaci inibenti gli
effetti della degranulazione degli eosinofili (Chetotifene e
Disodicromoglicato). Le condizioni di Marco sono rapidamente
migliorate (scomparsa delle scariche recupero ponderale), con la
terapia sopra citata e con la Nutrizione Parenterale condotta in modo
esclusivo per 10 giorni, seguita successivamente da nutrizione con
formula elementare per os.
Dopo 3
mesi a seguito di una rivalutazione endoscopica che ulteriormente
rafforzava l'ipotesi di RCU è stato aggiunto alla terapia
steroidea, l'Asacol.
A
distanza di sette mesi dalla diagnosi, dopo un periodo di relativo
benessere in terapia con steroide ed Asacol in cui è stata
anche allargata la varietà dietetica, il piccolo ha presentato
una ricaduta di malattia caratterizzata da scariche con muco e
sangue.
Falliti i
tentativi terapeutici con gammaglobuline ad alte dosi e con
Azatioprina, si è deciso di avviare una terapia
immunosoppressiva con cislosporina in infusione endovenosa continua
accompagnata da nutrizione parenterale totale (NPT). Dopo circa tre
giorni dall'avvio della terapia con Ciclosporina le scariche si sono
progressivamente ridotte, le condizioni del piccolo si sono mantenute
buone anche passando alla ciclosporina per via orale. Bene
(significativo miglioramento) la colonscopia ad un mese e sei mesi
dall'inizio della ciclosporina
Nel
Febbraio 2000 viene sospesa la NPT, dopo 4 mesi anche lo steroide; si
mantiene solo la ciclosporina per os con dosaggi ematici che si sono
via via abbassati (il piccolo cresceva e il dosaggio per os è
stato mantenuto sempre uguale).
L'ultimo
controllo è stato eseguito nel Novembre 2000: la crescita è
normale, non vi sono segni laboratoristici di attività di
malattia né di danno iatrogeno, la rettosigmoidoscopia non ha
evidenziato lesioni floride della mucosa, le austrature sono
evidenti, il tono del viscere conservato, a livello del colon
ascendente è presente ancora un aspetto di iperemia zonale,
senza lesioni ulcero-erosive.
La
ciclosporina è stata sospesa completamente; in questi due mesi
le cose vanno bene.
Il
contributo.
La
malattia infiammatoria cronica intestinale ad esordio nel primo anno
di vita può avere caratteristiche che si avvicinano o alla
colite ulcerosa (localizzazione al colon, mucosa sanguinante con
ulcere ed erosioni diffuse, vedi caso di Marco) o al Morbo di Crohn
(estensione della malattia oltre il colon, frequente presenza di afte
e fistole a livello buccale e perianale). Questa differenziazione dei
casi di MICI ad esordio precoce è peraltro a volte difficile:
in entrambi i casi lo stato generale è molto compromesso, può
essere presente anemizzazione grave e quadro pseudosettico e, più
in generale, si tratta di condizioni molto gravi accumunabili nella
dizione di enterocolite emorragica intrattabile nel lattante (1).
Le forme
"neonatali" sono sempre molto gravi e con una mortalità
elevata.
Per la
patogenesi di queste forme (mai viste in passato e sempre più
descritte da qualche tempo) potremmo pensare a eventi ambientali, o a
una patogenesi particolare del tipo malattia da trapianto contro
ospite determinata dalla presenza di un chimersimo (persistenza di
linfociti di derivazione materna): è una ipotesi con la quale
si tenta oggi di spiegare alcune malattie autoimmuni ad esordio
precoce (come la sclerodermia e la dermatomiosite) che riproducono,
in effetti, aspetti clinici assolutamente sovrapponibili alla
malattia da trapianto contro ospite cronica che si vede nei
trapiantati di midollo osseo (2,3). Ma è solo una ipotesi.
La
malattia di Benedetta si è dimostrata particolarmente grave
sia per l'estensione totale che per la grave corticodipendenza.
La storia
di Marco appare meno drammatica (seppur molto pesante).
In
entrambi i casi tutto è iniziato con qualcosa che sembrava
proprio una "semplice" colite allergica (e certamente il
pediatra è ora molto più smaliziato nell'accettare
questa diagnosi senza pensare a qualcosa di peggio, anche nel bambino
piccolo, quando la storia si fa appena appena più lunga del
dovuto e manca una risposta clinica alla dieta di esclusione, alla
dieta elementare o alla terapia steroidea).
La
terapia in queste forme deve prevedere sempre l'associazione di più
immunosoppressori. In questi casi non si trovano protocolli e la
terapia deve essere decisa e sulla base della letteratura e della
ragionevolezza.
Bibliografia
1
Intractable ulcerating enterocolitis of infancy Sanderson IR, Risdon
RA, Walker-Smith JA.
Arch Dis
Child 1991 Mar;66(3):295-9
2
Chimeric cells of maternal origin in juvenile idiopathic inflammatory
myopathies Artlett, Carol M; Ramos, Ron; Jiminez, Sergio A;
Patterson, Kathleen; Miller, Frederick W; et. al. pp. 2155-2156
3
Chimerism in children with juvenile dermatomyositis Reedreed, Ann M;
Harwood, Aaron; Picornell, Yoana J; Kredich, Deborah W pp. 2156-2157
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