Rivista di formazione e aggiornamento di pediatri e medici operanti sul territorio e in ospedale. Fondata nel 1982, in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri.
Dicembre 2000 - Volume III - numero 10
M&B Pagine Elettroniche
Contributi Originali - Casi contributivi
Ittero
neonatale e malattia di Nieman-Pick tipo C
IRCCS
Burlo-garofolo. Clinica Pediatrica dell'Università di
Trieste
Abstract
Descrizione
di un caso di m. di Nieman-Pick tipo C ad esordio neonatale, con
ittero a bilirubina mista, aumento delle transaminasi e successiva
epatosplenomegalia, ipotonia muscolare, ritardo psicomotorio. Vengono
analizzate la cause malformative, funzionali e metaboliche di ittero
neonatale e illustrato l'iter diagnostico nel caso preso in esame.
Il
caso
Si tratta
di una bambina, nata del peso di 2750 alla 36° settimana (10°-50°
cntile), della lunghezza di 47 cm (10°-50° centile e della
circonferenza cranica di 34 cm (50°-90° centile). Presenta un
ittero che si accentuerà nei giorni seguenti, malgrado la
fototerapia (16 mg%ml a 4 gg, con rilevante componente diretta) ma
con feci normalmente colorate, accompagnato da un aumento moderato
delle transminasi (ASTx3, ALTx1,5) .
Compaino
poi splenomegalia e ipotonia muscolare. L'ecografia del fegato
esclude dilatazione cistica o diffusa delle vie epatiche;
l'urinocultura e la sierologia per rosolia, HSV, CMV, EBV, HBV, HCV,
HAV sono negativi.
La
biopsia epatica e la biospia midollare non sono contributive: non
sono presenti segni di flogosi né di accumulo, il sistema
canalicolare appare senza evidenti alterazioni e senza segni di
colestasi.
Gli esami
relativi ci permettono di escludere il deficit di alfa-1
antitripsina, l'intolleranza al fruttosio e al galattosio, un
difetto del ciclo dell'urea, una iperaminaciduria; la piccola non
presenta mai acidosi, iperlattacidemia, ipoglicemia, iperammoniemia.
L'evoluzione
clinica è tuttavia in rapido, progressivo peggioramento:
l'ipotonia muscolare si accentua e si accompagna ad un ritardo anche
delle funzioni relazionali; la piccola non è in grado di
nutrirsi sufficientemente, e si rende necessaria una nutrizione
clinica (NET); compare, e via via si aggrava , una splenomegalia, e
poi anche una discreta epatomegalia, senza segni di insufficienza
epatica anzi con tendenza verso la normalizzazione della
colestasi e della citonecrosi.
Un
dosaggio della sfingomielinasi leucocitaria, effettuato nel sospetto
di malattia di Nieman-Pick dà valori nella bassa norma.
La TAC
dimostra un aumento di ampiezza degli spazi liquorali periencefalici.
Il
problema
Un ittero
moderato, a prevalente componente colostica, ma in cui può
essere esclusa una malformazione grossolana delle vie biliari, deve
far prendere in considerazione sia un difetto del sistema
dell'escrezione (ipoplasia o difetto funzionale dei dotti, malattia
di Alagille, di Byler, di Zellweger) sia una lesione
primariamente epatocellulare (infezione, malattia metabolica) .
Esclusi,
per la complessità del quadro sindromico, un difetto limitato
al sistema di metabolismo e escrezione della bile e (anche mediante
la biopsia) la diagnosi di epatite, restava da indagare il complesso
capitolo delle malattie metaboliche.
In questo
gruppo di cause, vanno considerati:
a) i
disordini della sintesi o del catabolismo di molecole complesse;
in ispecie le malattie lisosomiali, con accumulo di larghe
molecole indigerite; le malattie perissisomiali, in cui è
alterata la beta-ossidazione perossisomiale e inoltre la sintesi del
plasmalogeno (il costituente maggiore della mielina), delle
bilirubina e degli acidi biliari; infine, il deficit di
alfa-1 antitripsina e il deficit di glicosilazione delle
proteine (CDG);
b) le
alterazioni del metabolismo con danno cellulare da accumulo di
composti intermedi; in particolre le organico-acidurie,
gli errori del ciclo dell'urea, le intolleranze a
monosaccaridi ;
c) le
malattie da alterata produzione di energia, in particolare le
lattacidemie, i difetti di ossidazione degli acidi grassi, i
disordini della catena ossidativa.
Le
malattie del gruppo a), possono estrinsecarsi già alla
nascita, ma più spesso hanno bisogno di mesi o anni per
mostrare i segni dell'accumulo e hanno per lo più un
evidenza bioptica, oltre che un difetto dell'enzima specifico,
spesso ma non sempre dimostrabile;
quelle
del gruppo b ) hanno in genere un intervallo libero, sintomi acuti di
tipo tossico, e disturbi umorali aspecifici (acidosi,
iperammoniemia), o specifici (aminoacidurie) ;
quelle
del gruppo c) sono caratterizzate da scarsa crescita, ipotonia,
miopatia, cardiomiopatia, acidosi, ipoglicemia, iperlattacidemia
La
diagnosi
La
progressiva epatosplenomegalia, in assenza di segni di ipertensione
portale, ci faceva porre la diagnosi clinica di malattia da accumulo
(orientando dunque, tra le ipotesi considerate, verso una
patologia lisosomiale).
Una
seconda biopsia epatica ha mostrato i segni dell'accumulo che la
prima biopsia sembrava negare; viene quindi effettuato lo studio
del metabolismo del colesterolo su coltura di fibroblasti in presenza
di LDL colesterolo che, mettedo in evidenza nei suoi processi di
esterificazione un accumulo di colesterolo libero nei lisosomi,
conferma la diagnosi di m. di Nieman-Pick tipo C. L'ittero, la
sofferenza epatocellulare, la precocità delle manifestazioni
cliniche, la associazione di segni neurologici (ipotonia, ritardo)
e di epatosplenomegalia, e la normalità dei comuni
marker sierici di malattia metabolica, oltre che della
sfingomielinasi leucocitaria orientavano già verso questa
diagnosi.
La
terapia
Mentre
per alcune delle malattie sopra menzionate un intervento medico è
possibile, per la malattia di Nieman-Pick non esiste al momento
alcuna terapia specifica, e i tentativi con farmaci
ipocolesterolemizzanti (statine, acido nicotinico) possono al più
rallentare l'evoluzione della malattia, che è infausta.
Il
contributo
La
malattia di Nieman-Pick è tra le malattie da prendere in
considerazione di fronte ad un ittero neonatale a bilirubina mista.
Nella metà dei casi è già sintomatica nei
primi giorni di vita e si presenta con un quadro suggestivo di
epatite neontale.
La
malattia di Nieman-Pick è una lipidosi a trasmissione
autosomica recessiva. Il tipo A ( a rapida evoluzione, con precoci
segni di accumulo e di interessamento neurologico) e il tipo B (forma
tardiva non neurodegenerativa) sono caratterizzati dalla assenza o da
livelli molto bassi di sfingomielinasi nei leucociti con conseguente
accumulo di molecole indigerite e monte, mentre i tipi C (ad
espressione clinica precoce) e D (ad espressione clinica tardiva),
probabilmente due varianti alleliche di uno stesso difetto, sono
caratterizzati da alterato metabolismo e trasporto del colesterolo a
livello intracellulare, con alterazione dei processi di
esterificazione rilevabile nei fibroblasti in coltura.
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