Rivista di formazione e aggiornamento di pediatri e medici operanti sul territorio e in ospedale. Fondata nel 1982, in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri.
Ottobre 2012 - Volume XV - numero 8
M&B Pagine Elettroniche
Caso contributivo
Rabdomiosarcoma
embrionario infantile come possibile patologia “sentinella”
dell'esposizione a diossine
Oncoematologo,
Associazione Medici per l’Ambiente ISDE Italia
Indirizzo
per corrispondenza: patrizia.gentilini@villapacinotti.it
Embryonal
rhabdomyosarcoma in childhood as possible sentinel pathology of
the exposure to dioxins
Key
words Embryonal
rhabdomyosarcoma, Waste incinerators, Dioxins
Abstract
The
rhabdomyosarcoma (RMS) is a tumour derived from the mesenchymal
cells that give origin to striate muscle. It most frequently
appears at the paediatric age and it has a high-grade malignancy
that frequently gives metastasis (especially to the lung). There
are two principal types: alveolar and embryonal RMS and the
latter can appear in any localization. The case of an eight-year
old patient with an embryonal rhabdomyosarcoma of the prostate,
living with his family close to two waste incinerators is
presented. A literature review, together with the analysis of
local epidemiological data, lead to a possible pathogenetic link
between specific pollutants emitted by waste incinerators (i.e.
heavy metals and dioxins) and the onset of this specific
histotype of RMS which, differently from the alveolar type, seems
to be associated with environmental, but not with genetic
factors. As already suggested for sarcomas in the adult age, the
onset of embryonal rhabdomyosarcoma in paediatric age might be
considered a marker of environmental pollution by
waste-incineration. |
Il
rabdomiosarcoma (RMS) è un tumore solido derivato da
cellule mesenchimali che danno origine a tessuto muscolare striato.
Insorge con relativa frequenza in età pediatrica, ha elevata
malignità e genera frequentemente metastasi, principalmente a
livello polmonare. Ci sono due istotipi principali di RMS (alveolare
e embrionario) e questo tumore può insorgere in qualunque
sede. Riportiamo il caso di un paziente di otto anni affetto da RMS
embrionario della prostata, residente con la sua famiglia nell’area
di ricaduta degli inquinanti prodotti da due inceneritori di rifiuti.
Una revisione della letteratura e l’analisi di alcuni dati
epidemiologici del territorio di residenza della famiglia di origine
del bambino (Forlì) hanno consentito di formulare una ipotesi
di legame patogenetico tra specifici inquinanti emessi dagli
inceneritori (in particolare metalli pesanti e diossine) e
l’insorgenza di questo specifico istotipo di RMS (embrionario)
che, a differenza di quello alveolare, sembra essere associato a
fattori esogeni piuttosto che a fattori genetici. Similmente a quanto
già suggerito per il sarcoma in età adulta, il RMS
embrionario in età pediatrica potrebbe essere considerato una
possibile “patologia sentinella” dell’esposizione a
diossine.
I
sarcomi, tumori maligni di origine mesodermica, sono complessivamente
rari, pur essendo relativamente frequenti nei primi anni di vita.
L’interesse epidemiologico di questa patologia deriva da
precedenti studi che hanno dimostrato come essa sia correlabile a
inquinanti ambientali emessi da inceneritori di rifiuti, in
particolare diossine1-7.
Tale
correlazione sembra essere evidente in un caso, di seguito descritto,
di rabdomiosarcoma (RMS) embrionario insorto a livello
genito-urinario in un bambino nato da madre esposta, ancor prima del
concepimento, alle emissioni di due impianti di incenerimento (Forlì)
strettamente contigui fra loro.
Il tempo
di esposizione della madre era particolarmente lungo, in quanto
questa ha sempre risieduto nell’area di ricaduta degli
inquinanti, alimentandosi con prodotti coltivati in loco e con
animali da cortile.
Il
rarissimo istotipo di rabdomiosarcoma descritto in questo caso
potrebbe essere considerato, al pari dei sarcomi nell’adulto,
una patologia “sentinella” dell’esposizione al
cocktail di inquinanti (in particolare diossine) emessi dagli
impianti di incenerimento dei rifiuti.
Presentazione
del caso
Il
bambino primogenito nasce a termine, da parto eutocico dopo
gravidanza regolare, peso alla nascita 4.380 Kg, allattamento fino ad
11 mesi al seno, nessun problema nel periodo perinatale, nè
successivamente. L’anamnesi familiare era negativa per eventi
di rilievo, i genitori erano in buona salute, non fumatori, con
nessuna particolare esposizione di tipo lavorativo.
La
famiglia ha sempre risieduto a circa 1700 m in linea d’aria da
due inceneritori, uno per rifiuti solidi urbani (60.000 ton/anno) ed
uno per rifiuti speciali ospedalieri (32.000 ton/anno). Coltiva un
orto domestico e si alimenta prevalentemente con i propri prodotti,
compresi animali da cortile.
All’età
di 8 anni compare nel bambino nicturia e rapidamente insorge
difficoltà nella minzione, che si fa sempre più
evidente con comparsa di ritenzione acuta di urina per ostruzione
uretrale.
Un esame
ecoDoppler dimostra una prostata nettamente aumentata di volume e
asimmetrica (lobo sin di 4.5 x 4.3x 4.5 cm, lobo dx di 2.1x 3 cm).
Una
biopsia ecoguidata del lobo sinistro (sede apicale, paramediana e
laterale) consente di formulare diagnosi istologica di
rabdomiosarcoma embrionario della prostata.
Indagini
di biologia molecolare escludono la presenza di trascritti di fusione
(PAX3-FKRH, PAX7-FKRH), in accordo con i dati di letteratura8
che vedono queste alterazioni espressione di traslocazioni
cromosomiche tipiche dei rabdomiosarcomi alveolari e non embrionari.
La
diagnosi viene confermata all’estero e ulteriori indagini di
immunoistochimica evidenziano positività della maggior parte
delle cellule alla desmina, e, nel 30% di esse, positività per
miogenina.
La
stadiazione conferma la presenza di malattia in ambito
genito-urinario e rileva minime lesioni al parenchima polmonare (a dx
di 3 mm, a sin <3 mm), di non univoco significato.
Il
bambino inizia il trattamento chemioterapico del caso, con 3 cicli di
chemioterapia standard secondo il protocollo RMS 4.99,
successivamente 3 cicli di chemioterapia ad alte dosi sequenziali e
reinfusione di cellule staminali autologhe.
Vengono
praticati inoltre ulteriori trattamenti anche con ipertermia, senza
tuttavia mai ottenere il raggiungimento della remissione completa.
A
distanza di tre anni e mezzo dalla diagnosi si registra il decesso
per progressione della patologia.
Revisione
della letteratura
Il
rapporto tra inquinamento da diossine (tipici inquinanti emessi dagli
impianti di incenerimento di rifiuti) e l’insorgenza dei
sarcomi è stata sottolineata dall’Associazione Italiana
di Epidemiologia, che afferma: ”studi metodologicamente robusti
e difficilmente contestabili hanno messo in evidenza eccessi di
tumori riconducibili all’esposizione a diossine”9.
Il
rabdomiosarcoma rappresenta il tipo istologico più frequente
fra i sarcomi del tessuto connettivo e degli altri tessuti molli in
età pediatrica. Il tasso standardizzato di incidenza di tale
tumore in Europa negli anni 1988–1997 è stato di 9.1
casi per milione di bambini10 .
Questa
neoplasia maligna trae il suo nome dal fatto che le cellule di
origine mesenchimale che la compongono hanno caratteristiche di
differenziazione del tessuto muscolare scheletrico e possono
insorgere anche in sedi anatomiche dove il tessuto muscolare striato
è assente, come nei dotti biliari e nella vescica. Nel gruppo
dei rabdomiosarcomi rientrano vari sottotipi istologici, che si
differenziano per caratteristiche morfologiche cellulari e tissutali.
Numerose classificazioni si sono succedute nel tempo. La prima e più
seguita classificazione istologica dei rabdomiosarcomi è
quella dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS),
in cui vengono contemplati i seguenti istotipi: embrionario,
botroide, alveolare, pleomorfo, sarcoma non classificato,
indeterminato a piccole cellule rotonde, sarcoma di Ewing
extraosseo11.
In tutte
le classificazioni che sono state di volta in volta proposte, rientra
tuttavia fra i più frequenti istotipi proprio quello
embrionario, che rappresenta circa il 50% di tutti i rabdomiosarcomi.
Il
termine embrionario indica che le cellule tumorali assomigliano ai
vari stadi dello sviluppo embrionale delle cellule muscolari.
Nel
lavoro pubblicato da Pastore et al nel
20069 viene riportata una amplissima casistica relativa a
5802 casi di sarcoma dei tessuti molli diagnosticati da 0 a 14 anni
in tutta Europa (anni 1978-1997), ed in cui rientrano ben
3.365 casi di rabdomiosarcomi scrupolosamente analizzati per sedi di
insorgenza, sottotipi istologici, età, distribuzione
geografica, andamento temporale ecc.
Nella
Tabella I10, i sarcomi dei
tessuti molli (STS) insorti nell’infanzia vengono differenziati
per sottotipi istologici e ne viene valutata l’incidenza in 4
successivi quinquenni.
Dallo
studio citato emerge che sia l’incidenza complessiva dei
sarcomi che quella dei rabdomiosarcomi sono significativamente e
progressivamente cresciute negli anni del periodo esaminato. In
particolare l'istotipo embrionario, specie a localizzazione
genito-urinaria, è quello che aumenta in modo prevalente in
questa ampia casistica, ed è quello che contribuisce in modo
determinante all'aumento statisticamente significativo di tutti i
sarcomi nell'infanzia.
Per
quanto attiene gli altri sottotipi si nota che l’alveolare ha
un tasso medio di crescita annuo molto più basso rispetto
all’embrionario e, soprattutto, non statisticamente
significativo (AAPC=+0,6%, con p=0,605). Esso è inoltre
caratterizzato dalla presenza di trascritti di fusione (PAX3-FKRH o
PAX7-FKRH) ed appare logico supporre che questo istotipo sia da
correlarsi maggiormente a fattori genetici. Neanche gli altri
sottotipi mostrano un trend significativo di crescita (AAPC= -0,03%
con p=0,964). Gli Autori dello studio concludono che l’incremento
di circa il 2% annuo dei sarcomi dei tessuti molli non può
essere spiegato solo da cambiamenti nella classificazione, e che tale
incremento è dovuto prevalentemente ai RMS del sottotipo
embrionario a livello genito-urinario.

Tabella
I. Incidenza dei sarcomi dei tessuti molli in bambini di età
compresa tra 0 e 14 anni in Europa negli anni 1978- 199710
La
situazione della città di Forlì
Il caso
descritto potrebbe inquadrarsi nel contesto dei danni all’ambiente
e alla salute prodotto dai due impianti di incenerimento (uno per
rifiuti urbani, l’altro per rifiuti ospedalieri) presenti nella
città di Forlì ed operanti dall’inizio degli anni
’70, che sono già stato oggetto di una indagine
epidemiologica 12
In
particolare, secondo la mappa riportata in Figura 1, il caso
diagnosticato nel 2006 era residente nell’area sub-massimale di
esposizione per ricadute di metalli pesanti emessi dai due
inceneritori.
Nella
mappa (Figura 1), i metalli pesanti sono
stati considerati come “tracciante” dell’inquinamento
prodotto dagli inceneritori. Da questa analisi sono emersi numerosi
effetti sulla salute, in particolare femminile 13.
In
particolare, per lo stesso livello di esposizione per il quale si è
registrato il caso di rabdomiosarcoma nel 2006, si sono registrati
numerosi altri rischi per la salute (Tabella II).
Di
particolare rilevo l’incremento statisticamente significativo
del 44% di abortività spontanea, coerente con i risultati di
uno studio successivo (Moniter)14, condotto dalla regione
Emilia Romagna in prossimità degli 8 inceneritori collocati
sul territorio regionale. Dallo stesso studio emergono anche aumenti
significativi dell’abortività spontanea e del numero di
malformazioni, di nati pre termine e di bambini piccoli per età
gestazionale.
Nello
studio condotto a Forlì risultano segnalati 18 casi di
sarcoma, e gli stessi Autori affermano che “ gli eccessi di
mortalità per sarcoma dei tessuti molli sono degni di nota”
e che, considerando insieme i due sessi, “si osserva un aumento
statisticamente significativo della mortalità nellivello più
elevato di metalli pesanti ( RR = 10.97) [n.d.r: ossia nel gruppo di
popolazione a più elevata esposizione ai metalli pesanti] per
la coorte di tutti i residenti”.
È
inoltre da segnalare che nei 18 anni di funzionamento del Registro
Tumori della Romagna, su una popolazione complessiva di 1.300.000
persone, i soli tre casi di RMS embrionario registrati si sono
verificati a Forlì (uno nel 1989, uno nel 2006, uno nel 2007).
Pur essendoci nell’area coperta dal Registro Tumori della
Romagna altri due impianti di incenerimento (uno a Rimini, in
funzione dal 1976 ed uno a Ravenna,attivo dal 2000), la peculiarità
del territorio di Forlì è la presenza contemporanea di
due impianti limitrofi: un inceneritore per rifiuti urbani ed uno per
rifiuti ospedalieri. Inoltre, secondo i dati registrati
nell’inventario nazionale delle emissioni, per il comparto
“smaltimento rifiuti” si è avuta in provincia di
Forlì una emissione di diossine dal 1990 al 2004 di molto
superiore a quella riscontrata in altre Province limitrofe. (circa 6
grammi/anno).
MORTALITA’
MASCHI
Patologie
tumorali
cancro
al colon retto: RR = 2.07
cancro
alla prostata : R R = 2.07
cancro
allo stomaco : RR = 1.08
per
cancro alla vescica: RR = 1.54
Patologie
non tumorali
malattie
respiratorie acute: RR = 8.92
malattie
respiratorie RR = 1.27
diabete
RR = 1.20 MORTALITA’
FEMMINE
Tutte
le cause: RR= 1.07 (+ 7%)
Patologie
tumorali:
tutti
i tumori: RR = 1.26
cancro
allo stomaco: RR = 2.88
per
cancro al colon retto: RR = 2.03
cancro
al fegato: RR = 1.56
cancro
al polmone: RR = 1.14
cancro
della mammella: RR = 1.10
cancro
alla vescica: RR= 1.55
cancro
al Sistema Nervoso Centrale: RR = 2.60
leucemie:
RR = 1.71
Patologie
non tumorali
malattie
cardiovascolari: RR =1.20
malattie
ischemiche: RR =1.21
malattie
respiratorie acute: RR = 1.36
INCIDENZA
DI CANCRO MASCHI
cancro
allo stomaco: RR= 1.32
cancro
al colon retto : RR= 1.28
tumori
Sistema Nervoso Centrale: RR= 1.80
linfoma
di Hodgkin: RR= 3.45
INCIDENZA
DI CANCRO FEMMINE
cancro
allo stomaco: RR = 1.72
cancro
al colon retto: RR = 2.01
cancro
a bronchi e polmoni: RR = 1.16
sarcoma
dei tessuti molli: RR = 5.85
cancro
a vescica RR = 1.07
tumori
Sistema Nervoso Centrale RR = 1.28
linfomi
di Hodgkin: RR = 1.81
leucemie:
RR = 1.12
RICOVERI
OSPEDALIERI FEMMINE
malattie
renali: RR = 3.06
infarto
del miocardio: RR= 1.4
scompenso
cardiaco congestizio: RR = 1.32
infezioni
respiratorie acute: RR = 1.21
aborti
spontanei: RR = 1.42
RR
= 1.44 (indipendentemente dalla durata della residenza)
In
grassetto i dati statisticamente significativi |
Figura
1. Mappa di esposizione per ricadute di metalli pesanti
tratta dallo studio epidemiologico “Enhance Health”, che
ha riguardato la popolazione esposta alle emissioni dei due impianti
di incenerimento di rifiuti collocati nel territorio cittadino di
Forlì11
Discussione
I dati
sopra esposti, nel loro complesso, sono a favore della tesi che
fattori esogeni abbiano un ruolo determinante nella genesi dei RMS
embrionari e che, viceversa, fattori genetici ereditari siano
maggiormente correlati all’istotipo alveolare e ad altri
sottotipi non specificati.
L’aumento
dell’incidenza documentata non sarebbe giustificabile sulla
base dell’ipotesi di un ruolo prevalente dei fattori
genetici/ereditari, che realisticamente non possono subire mutamenti
così rapidi nel tempo. Risulta dunque particolarmente
verosimile un ruolo determinante di fattori esogeni. Tale ipotesi
risulta sostenuta dai risultati di un recente studio che dimostra
come l'esposizione ad agenti esogeni (le radiazioni nel 1° e 3°
trimestre di gravidanza), rappresenti un rischio statisticamente
significativo solo per l'istotipo embrionario e non per gli altri
istotipi15.
Nel
rapporto AIRTUM 200816 relativo al rabdomiosarcoma
nell'infanzia non viene purtroppo fatta alcuna distinzione fra i due
istotipi più frequenti (embrionario ed alveolare). Questa
distinzione avrebbe permesso di verificare se anche nel nostro paese
e nel lungo periodo (considerata la relativa rarità della
patologia), si conferma quanto emerge dall'ampio studio sopra
citato10.
Indubbiamente
la valutazione epidemiologica dei rischi tumorali nell’infanzia
è complessa ed estremamente difficile da condurre, in quanto i
tumori sono una patologia relativamente rara in questa età
della vita. È difficile una adeguata valutazione della
esposizione anche per l’importanza che rivestono le esposizioni
genitoriali e degli stessi gameti, nonchè il complesso
problema della cancerogenesi transplacentare e per la molteplicità
dei fattori di esposizione.
L’argomento
appare tuttavia di estremo interesse sia per l’importanza della
diagnosi, sia per l’incremento di tumori in età
infantile registrato in Europa16 e nel nostro Paese.
L’Italia è infatti ai vertici mondiali per incidenza di
cancro nell’infanzia, con un incremento annuo del 2,2%,
rispetto a quello europeo dell’1,1% e statunitense dello 0,6%.
Mediamente si registrano circa 30 casi/anno in eccesso in Italia per
ogni milione di bambini, rispetto a quanto si registra in altri paesi
parimenti industrializzati17.
Knox
(Regno Unito) ha pubblicato numerosi studi dal 1992 al 200618-21
per indagare il rischio di morte per cancro da 0 a 15 anni in
relazione ad esposizioni ambientali, ed in particolare a fonti
emissive. Ha esaminato una ampia coorte di 22,458 bambini morti per
cancro nel Regno Unito (leucemie e tumori solidi) fra il 1953 e il
1980, riscontrando clusters geografici in relazione alla località
di nascita. Knox ha dimostrato che i clusters si presentavano più
frequentemente intorno a siti industriali con combustioni su larga
scala, ed in presenza di composti organici volatili o di
incenerimento di rifiuti19. In un studio dello stesso
gruppo pubblicato nel 200521 sono state utilizzate, per la
valutazione delle esposizioni, le mappe pubblicate dal National
Atmospheric Emissions Inventory relative alle emissioni di
diversi inquinanti. Ciò ha permesso di analizzare
l’associazione tra il rischio di morte per tutti i tumori
infantili (solidi e leucemie) e l’esposizione alla nascita a
numerose sostanze chimiche emesse da sorgenti puntuali ad alta
intensità (hotspot), tra cui gli inceneritori. Sono stati
evidenziati RR statisticamente significativi per distanze alla
nascita entro 1 km da sorgenti emissive di monossido di carbonio,
particolato (PM10), Composti Organici Volatili, ossidi di azoto,
benzene, 1-3 butadiene, diossine e benzo(a)pirene. I RR variano da
1.92 per il benzo(a)pirene a 2,21 per le diossine, fino a 3.81 per
l’1-3 butadiene. È opportuno sottolineare come le
emissioni degli inceneritori siano caratterizzate dalla presenza di
tutte quelle sostanze a cui questo studio ha associato RR >1 in
modo statisticamente significativo.
La
principale e più importante osservazione degli studi di Knox
riguarda il ruolo determinante dell’esposizione alla nascita o
in utero rispetto a esposizioni successive. Esaminando i bambini che
hanno cambiato residenza fra l’indirizzo di nascita e quello di
morte, Knox ha rilevato come il rischio fosse più elevato per
le migrazioni in allontanamento dalla fonte emissiva (indirizzo di
nascita più vicino alla fonte emissiva rispetto all’indirizzo
di morte) che viceversa. Questo suggeriva che il rischio maggiore è
rappresentato da esposizioni precoci, e che la malattia inizia spesso
prima della nascita. Questa ultima considerazione è del tutto
coerente con la possibilità di passaggio di cancerogeni dalla
madre al feto (cancerogenesi transplacentare), come già aveva
intuito negli anni ’70 Lorenzo Tomatis22.
Nella
letteratura scientifica più recente sta emergendo con sempre
maggior evidenza l’importanza delle esposizioni che avvengono
nelle prima fasi della vita, fasi che appaiono cruciali per
determinare lo stato complessivo di salute non solo nell’infanzia,
ma anche in età adulta e non solo per quanto riguarda la
cancerogenesi23.
Dal punto
di vista della pratica clinica, il rabdomiosarcoma embrionario
infantile è una patologia che raramente impegna,
fortunatamente, i pediatri. Tuttavia, l’analisi del caso
descritto offre la possibilità di sottolineare l’importanza
dello studio dei meccanismi di interrelazione tra l’inquinamento
da diossine/metalli pesanti emessi da impianti quali gli inceneritori
e la fisiopatologia pediatrica e, soprattutto, della necessità
di identificare strumenti epidemiologici utili a riconoscere gli
effetti di tale particolare forma di inquinamento. È
necessaria una costante interfaccia tra pediatri e organismi deputati
al controllo ambientale ed all’analisi epidemiologica,
fondamentale ai fini di ottenere una adeguata prevenzione primaria.
Conclusioni
Il
problema dei tumori nell’infanzia ed in particolare modo
l’incremento che si registra per questa patologia infantile nel
nostro Paese, in cui addirittura nei primi 12 mesi di vita è
pari al 3,2% all’anno17, deve spingere la comunità
scientifica e l’intera società ad interrogarsi sui
motivi di questo triste primato e a porre in essere ogni sforzo per
indagarne le cause e rimuoverle.
Il
rabdomiosarcoma embrionario (specie a localizzazione genito-urinaria)
potrebbe essere un indicatore di esposizione a specifici inquinanti
(quali le diossine) ed essere quindi il corrispettivo nell'infanzia
di quanto sono i sarcomi nell'adulto. Esso potrebbe dunque
rappresentare un “evento sentinella” nell’infanzia,
al pari di quello rappresentato dai sarcomi nell'adulto, ormai
concordemente ritenuti evento "sentinella" dell'esposizione
a inquinanti quali le diossine, specie se emesse dai "vecchi"
impianti di incenerimento.
Lo
svolgimento di indagini con studi caso controllo circa questo
particolare istotipo potrebbe dare un contributo alla conoscenza del
problema.
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