Rivista di formazione e aggiornamento di pediatri e medici operanti sul territorio e in ospedale. Fondata nel 1982, in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri.
Settembre 2011 - Volume XIV - numero 7
M&B Pagine Elettroniche
Caso contributivo
Mycoplasma
pneumoniae e sindrome di Stevens-Johnson / necrolisi epidermica
tossica: descrizione di un caso clinico
SC
di Pediatria, Ospedale SS. Annunziata, ASL Taranto
Indirizzo
per corrispondenza:pediatriataranto@hotmail.it
Mycoplasma
pneumoniae and Stevens-Johnson syndrome/ toxic epidermal
necrolysis: description of a case Key
words Stevens-Johnson
syndrome, Toxic epidermal necrolysis, Mycoplasma pneumoniae
infection
Abstract
Stevens-Johnson
syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN) are 2 rare
(1-2 cases per million population per year) but life-threatening
mucocutaneous reactions characterized by detachment of epidermis,
acute skin blisters, and mucous membrane erosions. Both SJS and
TEN represent a spectrum of a single disease process. Several
drugs are highly suspected to cause SJS/TEN. Non-medication
factors have also been reported to increase the risk of SJS/TEN:
many viruses or bacteria can be trigger agents; many authors have
documented that the majority of cases are related to Mycoplasma
pneumoniae (MP). The article reports the case of a boy
hospitalized for SJS/TEN-overlap triggered by MP pneumonia, which
supports the evidence by other Authors that both SJS and TEN can
be considered infection driven disorders. Documented cases of
recurring SJS/TEN during re-infection with MP have not been found
in current literature. So, this option should be included when
treating children with MP infection. |
Parole
chiave
Sindrome di Stevens-Johnson, Necrolisi epidermica tossica, Mycoplasma pneumoniae
RIASSUNTO
La
sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi tossica
epidermica (TEN) sono due rare (1-2 casi per milione per anno)
reazioni mucocutanee, potenzialmente letali e caratterizzate da
distacco dermo-epidermico, lesioni bollose ed erosione delle mucose.
Attualmente la SJS e la TEN sono considerate due singole entità
con patogenesi comune. Sono stati identificati molti farmaci ritenuti
responsabili dell'insorgenza della SJS o della TEN. Le infezioni
sono state indicate come fattore non farmacologico che aumenta il
rischio di SJS o TEN: molti sono i virus o i batteri che possono
fungere da trigger; vari Autori hanno indicato Mycoplasma
pneumoniae (MP) come agente più frequentemente coinvolto.
Riportiamo il caso di un piccolo paziente ricoverato per
SJS/TEN-overlap causata da una polmonite da MP, che supporta le
evidenze riportate da altri autori, secondo cui sia la SJS che la TEN
devono essere considerate legate anche a infezioni. Data l'assenza
in letteratura di casi di recidiva di SJS/TEN in corso di
re-infezione da MP, riteniamo opportuno che si debba includere anche
questa opzione quando si trattano bambini che presentano un'infezione
da MP.
Le
reazioni avverse a farmaci sono manifestazioni relativamente
frequenti in età pediatrica. La sindrome di Stevens-Johnson
(SJS) e la necrolisi tossica epidermica (TEN) sono due rare (1-2 casi
per milione per anno) reazioni mucocutanee a farmaci, potenzialmente
letali e caratterizzate da distacco dermo-epidermico, lesioni bollose
ed erosione delle mucose1.
Attualmente
la SJS e la TEN sono considerate due singole entità con
patogenesi comune. La differenza è nella gravità della
malattia e quindi nella percentuale dell'interessamento cutaneo,
più limitato nella SJS (distacco dermo-epidermico <10%),
più esteso nella TEN (distacco dermo-epidermico >30%). La
“overlap SJS/TEN” è la forma intermedia in cui il distacco
dermo-epidermico è del 10-30%2. Questa
classificazione clinica distingue la SJS/TEN dall'eritema
multiforme (EM) major3, in cui si ha l'erosione al
massimo di una mucosa e non è presente il distacco
dermo-epidermico. La mortalità è elevata per la TEN
(40% dei casi) e solitamente si verifica per gravi squilibri
elettrolitici o per infezioni batteriche secondarie1. Nella SJS
invece la mortalità non supera il 5% dei casi.
Le
infezioni sono state indicate come fattore non farmacologico che
aumenta il rischio di SJS/TEN: HIV, herpesvirus e Mycoplasma
pneumoniae (MP), sono gli agenti più frequentemente
riportati in letteratura.
Descriviamo
il caso clinico di un paziente giunto alla nostra osservazione per
“esantema varicelliforme, congiuntivite catarrale ed enantema”.
M., 7
anni e 4/12, è stato
ricoverato presso la Struttura Complessa di Pediatria del nostro
ospedale per 17 giorni.
Nato
a termine da parto spontaneo con gravidanza e periodo neonatale
decorsi fisiologicamente; anamnesi familiare e personale muta.
La
madre ci ha riferito che il piccolo ha assunto per 2 giorni
consecutivi, 10 ml (= 50 mg) al giorno di flurbiprofene sciroppo per
una lieve flogosi delle alte vie aeree in apiressia.
Sei
giorni dopo l'assunzione del farmaco, si è verificata la
comparsa di lesioni vescicolo-bollose diffuse a tronco e arti con
contemporanea presenza, a livello della mucosa orale, di vaste aree
di disepitelizzazione; il piccolo veniva condotto in pronto soccorso
dove si disponeva ricovero con diagnosi di “esantema
varicelliforme, congiuntivite catarrale ed enantema”.
Alla
prima visita M. si presentava in condizioni generali discrete, roseo,
con TC 38,5 °C e PA 95/60 mmHg. All'esame obiettivo si rilevava
la presenza di una estesa area eritematosa-violacea a margini
irregolari a livello della parte alta del tronco sormontata da
lesioni bollose (Figura
1) e altre lesioni
eritemato-purpuriche con aspetto a bersaglio al viso, arti, palmo
delle mani e pianta dei piedi (Figura
2); esteso risultava
anche il coinvolgimento della cavità orale con presenza di
edema delle labbra e zone di necrosi e disepitelizzazione diffuse
tali da impedire l'alimentazione (Figura
3). Non erano
presenti lesioni a livello dell'orifizio anale e dei genitali.
L'obiettività cardio-respiratoria e addominale risultavano
nella norma; da segnalare, infine, una modesta congiuntivite
catarrale.
L'esame
emocromocitometrico, eseguito d'urgenza, mostrava una modesta
variazione dei neutrofili e dei linfociti: GB 12,98/mm3 (N
10,1/mmc, L 1,65/mmc), Hb 11,7g/dl, MCV 66,8 fL, PLT 404000/mm3;
la velocità di eritrosedimentazione (VES) era pari a 49 mm/h
(v.n. 1-15) e la proteina C reattiva (CRP) a 28 mg/l (v.n. fino a 5).





Veniva
eseguita comunque la radiografia del torace che, a sorpresa, mostrava
un addensamento parailare destro con scissurite omolaterale per cui
si decideva di iniziare terapia antibiotica ad ampio spettro, in
attesa di ulteriori esami.
La
consulenza dermatologica ha permesso di porre diagnosi di
“SJS/TEN-overlap” per cui veniva praticata terapia steroidea a
basso dosaggio con prednisone (0,5 mg/kg/die in 2 dosi per os),
unguento cortisonico sulle labbra, protezione delle aree erose e
idratazione e.v.
Tra gli
esami richiesti, glicemia, elettroliti sierici, esami di funzionalità
epatica e renale, dosaggio delle immunoglobuline, assetto marziale,
esame urine, tampone faringeo, TAS, anticorpi anti-DNAsi B, sono
risultati nella norma; la ricerca di legionella e pneumococco su
urine, il TORCH, il titolo anti-stafilo e degli anticorpi
anti-Chlamydia pneumoniae
sono risultati negativi, mentre è risultato elevato il
titolo anticorpale IgG e IgM anti-MP. La consulenza oculistica ha
evidenziato un'iperemia congiuntivale di media entità con
reazione catarrale.
Gli
indici di flogosi si sono normalizzati in 6a giornata e in
14a giornata tutte le lesioni cutanee e della mucosa orale
si sono riepitelizzate (Figura 4 e Figura
5).
La
congiuntivite a seguito di terapia antinfiammatoria, lubrificante e
idratante topica, è regredita.
Inoltre a
distanza di circa un mese dal ricovero, per completezza diagnostica e
per escludere con sufficiente certezza una reazione ritardata al
flurbiprofene come possibile causa della malattia, abbiamo sottoposto
il paziente a pach test e foto patch test con la stessa formulazione
del farmaco assunto; entrambi i test sono risultati negativi.
Attualmente al follow-up, il piccolo non ha presentato recidive.
La SJS e
la TEN sono patologie rare in età pediatrica1;
classificate come patologie da ipersensibilità, sono causate
generalmente da farmaci o da agenti infettivi. La patogenesi non è
ancora ben conosciuta a causa della rarità delle patologie.
Sicuramente diversi fattori vi contribuiscono; fra questi una
predisposizione genetica e una reazione immunologica cellulo-mediata.
French4
ha dimostrato che la necrosi dei cheratinociti, causa dello
scollamento tra epidermide e derma, è associata a una
over-espressione sulla membrana cellulare del ligando di Fas (FasL)
il quale legandosi a Fas (CD95), trasmette amplificandolo, il segnale
di morte cellulare.
Sono
stati identificati più di 100 farmaci, ritenuti responsabili
dell'insorgenza della SJS o della TEN. La prognosi è in
genere benigna.
Levi e
coll.1 ritengono che il farmaco sia il principale fattore
di rischio della SJS/TEN in età pediatrica e hanno riportato
che sulfonamidi, fenobarbital, carbamazepina e la lamotrigina sono
maggiormente associati alla SJS documentando come l'acido valproico
e i FANS, in particolare il paracetamolo (acetaminofene), possano
aumentare il rischio di SJS/TEN.
I test
allergologici possono essere utili nell'individuare il farmaco
sospetto; in caso di reazioni ritardate, sono indicati il patch test
e il foto patch test. Attualmente, però, nella SJS/TEN non
vengono considerati un'opzione diagnostica di routine a causa della
loro bassa sensibilità5.
Nel
nostro caso, poiché è noto che le caratteristiche
cliniche della SJS si verificano 1-3 settimane dopo l'esposizione
al farmaco6, è stata valutata l'ipotesi di una
reazione ritardata al flurbiprofene; poiché il patch test e il
foto patch test eseguiti con la stessa formulazione del farmaco
assunto sono risultati negativi e poiché in letteratura non
sono stati riportati casi di reazione immuno-medita e/o allergia al
flurbiprofene in età pediatrica, abbiamo ritenuto più
certa l'ipotesi che l'infezione da MP sia stata la responsabile
della patologia cutanea del nostro paziente. L'infezione da MP,
infatti, è molto frequente nei bambini in età scolare
(5-14 anni); le manifestazioni extrapolmonari che complicano
l'infezione si verificano in circa il 10% dei casi e comprendono la
SJS, la meningite, l'anemia emolitica, l'epatite e l'artrite7-9.
Le infezioni da MP possono essere anche asintomatiche. Nella
popolazione generale, inoltre, la presenza di anticorpi IgG anti-MP è
piuttosto elevata e la loro positività non assicura difese
immunitarie efficaci, per cui sono possibili anche casi di
reinfezioni.
In
letteratura pediatrica il MP è l'agente causale più
frequentemente associato alla SJS (circa 30% dei casi)10.
Léauté-Labrèze e coll.11 hanno
sottolineato come nei bambini la SJS sia una patologia quasi sempre
secondaria a infezione; nella loro casistica il MP è risultato
essere responsabile di circa 2/3 dei casi di SJS. Altri patogeni
implicati sono HIV, herpesvirus, Mycobacterium tuberculosis,
Streptococco di gruppo A, HBV, Epstein-Barr virus, enterovirus,
Yersinia enterocolitica7-9,11.
Nel
nostro caso l'elevato titolo di IgM (>1,1 UA) e IgG (> 30 UA)
specifiche per il MP indica chiaramente la fase acuta di malattia e
ci permette di attribuire il coinvolgimento polmonare, chiaramente
visibile alla radiografia del torace, al MP.
È
doveroso ricordare che attualmente l'amplificazione mediante
polymerase chain reaction (PCR) del materiale raccolto con tampone
faringeo, è considerata la metodica più sensibile e
specifica per porre diagnosi di infezione da MP (positività >
97%); tale metodica, però, è molto costosa e utilizzata
solo per ricerca7.
Si
sarebbe potuto, infine, solo ipotizzare ma non dimostrare una
interazione tra il farmaco fino a quel momento ben tollerato e
l'infezione da MP; la letteratura, infatti, documenta come
l'interazione agente infettivo-farmaco possa contribuire a un
aggravamento delle reazioni cutanee.
Attualmente
non esistono delle linee guida per il trattamento della SJS/TEN in
età pediatrica poiché sull'argomento sono riportati
solo case-report e non trial clinici randomizzati.
L'utilizzo
dei corticosteroidi è dibattuto; alcuni autori in presenza
anche di solo sospetto di patologia infettiva sottostante,
raccomandano molta attenzione nell'utilizzo di steroidi soprattutto
se somministrati per via endovenosa, altri ritengono che se
utilizzati in corso di patologia, i cortisonici potrebbero non essere
utili e addirittura aumentare il rischio di infezioni o mascherare
alcune complicanze come la sepsi, aumentando così la
mortalità12-14.
Le
immunoglobuline umane per somministrazione endovenosa (IVIG) ad alte
dosi (1,5-2 g/kg/die per 3 giorni) sono state utilizzate per
migliorare sia gli aspetti clinici che immunologici della malattia.
Viard e coll.15 hanno dimostrato che in vitro le IVIG agiscono come
antagonisti di Fas (CD 95) e bloccano il processo di morte dei
cheratinociti nella TEN. Le IVIG sono state utilizzate in pochi
pazienti pediatrici con SJS/TEN e in 2 trial non-controllati è
stato dimostrato un loro potenziale effetto benefico16,17.
Zipitis e coll.18 hanno utilizzato con successo le IVIG
alla dose di 0,5 g/kg per 4 giorni consecutivi nel trattamento di una
SJS atipica indotta da MP con minime lesioni cutanee.
Recentemente
Chen e coll.19 hanno riportato che nell'adulto con
l'associazione di corticosteroidi e IVIG si ottiene un migliore
effetto terapeutico rispetto all'utilizzo del solo cortisone.
Noi
abbiamo preferito utilizzare il solo prednisone, in associazione a
una profilassi antibatterica ad ampio spettro, perché è
stato dimostrato che iniziando subito tale trattamento si possono
comunque avere benefici, anche in termini di durata della
malattia11,14,19.
Riteniamo
che questo caso clinico sia interessante perché ripropone il
concetto che ogni caso di grave mucosite, nel contesto di una
patologia respiratoria anche lieve, deve prevedere la ricerca del MP
come possibile agente causale. In particolare in una SJS o SJS/TEN
bisogna pensare non solamente a una possibile eziologia farmacologica
ma molto spesso bisogna ricercare possibili infezioni; in età
pediatrica il MP è il patogeno più frequentemente
riconosciuto.
Attualmente,
in accordo con la letteratura, i cortisonici sistemici si possono
utilizzare solamente nelle fasi iniziali della patologia, al fine di
bloccarne la progressione. Infine, data l'assenza di report in
letteratura, riteniamo che sarebbe opportuno anche verificare se nei
casi di reinfezione da MP, possa recidivare anche l'eruzione
cutanea.
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