Rivista di formazione e aggiornamento di pediatri e medici operanti sul territorio e in ospedale. Fondata nel 1982, in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri.
Giugno 1999 - Volume II - numero 6
M&B Pagine Elettroniche
Appunti di Terapia
Uso
di estratti pancreatici e colonopatia fibrosante nella fibrosi
cistica
Centro
Fibrosi Cistica - Azienda Meyer
Gli
estratti pancreatici, specialità farmaceutiche i cui principi
attivi sono amilasi, lipasi e tripsina, sono da tempo disponibili per
supplire alle carenze enzimatiche del pancreas esocrino e
costituiscono un aspetto importante della terapia medica nella
fibrosi cistica (FC). In questa malattia l'85% degli affetti presenta
infatti un coinvolgimento del pancreas esocrino con conseguente
malassorbimento degli alimenti, compromissione dell'accrescimento e
dello stato nutrizionale.
Il
fabbisogno di estratti pancreatici, varia da paziente a paziente ed è
condizionato dalla quantità di lipidi introdotta; in media
sono necessarie 1.800 unità di lipasi per digerire
completamente un grammo di grasso. Per un paziente affetto da FC è
problematico stabilire l'esatto contenuto in grassi di ogni singolo
pasto, per questo, in maniera meno "fisiologica" ma più
pratica, la dose necessaria viene spesso calcolata facendo
riferimento al peso corporeo. Tenendo presente che con il progredire
dell'età i pazienti ingeriscono una minor quantità di
grassi in rapporto al peso dell'organismo, il fabbisogno è di
1.000 U di lipasi/kg/pasto al di sotto dei 4 anni e di 500 U/Kg/pasto
negli anni successivi. L'escrezione dei grassi fecali (steatorrea)
costituisce il metodo migliore per valutare l'efficacia della terapia
sostitutiva.
Gli
estratti pancreatici sono stati a lungo considerati completamente
privi di effetti indesiderati, tanto che, in molti casi, sono stati
erroneamente assimilati più a un supplemento nutrizionale che
a un farmaco vero e proprio. I primi effetti indesiderati sono stati
riportati nel 1993, quando è stata descritta la colonopatia
fibrosante, una complicanza a carico principalmente del colon
ascendente e trasverso, caratterizzata, nella forma più grave,
da presenza di abbondante tessuto fibroso nel contesto della lamina
propria e della sottomucosa.
Dal punto
di vista clinico i sintomi associati alla colonopatia fibrosante
sono:
- Deficit
di crescita, malgrado un'adeguata assunzione di estratti pancreatici
al momento della diagnosi di questa complicanza
- Dolore
addominale persistente con crisi di ostruzione o distensione
addominale
- Diarrea
ematica
- Ascite
chilosa
-
Ispessimento della parete intestinale con riduzione della peristalsi
-
Accorciamento del colon con perdita delle fisiologiche austrazioni
-
Dilatazione del tratto terminale dell'ileo
Gli studi
epidemiologici, condotti per precisare la causa della colonopatia
fibrosante, hanno documentato l'esistenza di un'associazione fra tale
complicanza e l'uso, nei mesi precedenti l'inizio delle
manifestazioni cliniche, di specialità enzimatiche "ad
alto dosaggio", costituite cioè da capsule
gastroresistenti contenenti 22.000-25.000 U di lipasi. Gli stessi
studi hanno individuato un "clustering" di casi in quei
Centri FC che da più tempo utilizzavano estratti pancreatici
ad alto dosaggio, sottolineando che la quantità di lipasi
assunta dai pazienti affetti da colonopatia fibrosante era
estremamente alta (in media 46.000 U di lipasi/Kg/die).
L'analisi
delle specialità in commercio ha consentito di precisare che i
prodotti più strettamente associati alla colonopatia
fibrosante erano le capsule gastroresistenti ad alto dosaggio
enzimatico contenenti come eccipiente un copolimero dell'acido
metacrilico (Eudragit L30D-55). Queste osservazioni hanno
inizialmente suggerito l'ipotesi che l'acido metacrilico, piuttosto
che la quantità totale di enzimi assunta, potesse essere
responsabile della colonopatia fibrosante; tale ipotesi era sostenuta
dall'osservazione che, fra i preparati ad alto dosaggio, la
specialità in commercio contenente l'altro eccipiente
l'idrossimetilpropilcellulosa ftalato non sembrava associata a
colonopatia fibrosante.
In realtà
il copolimero dell'acido metacrilico, anche se in grado di
determinare nell'animale da esperimento delle lesioni a carico del
colon, è usato come eccipiente da oltre 20 anni dall'industria
farmaceutica senza mai causare alcun problema a livello intestinale.
Anche se
la possibilità che l'acido metacrilico possa essere in qualche
modo responsabile della colonopatia fibrosante non è mai stata
completamente scartata, altre ipotesi devono essere considerate.
Nella FC il pH dell'intestino tenue rimane basso a causa del deficit
della secrezione di bicarbonati da parte del pancreas esocrino; la
dissoluzione del rivestimento delle capsule gastroresistenti, che
normalmente avviene a un pH superiore a 5,5, non si verifica quindi
nel duodeno ma nell'ultima ansa del tenue o nel colon. A causa del
rallentamento del tempo di transito intestinale, proprio della FC, le
alte concentrazioni di estratti pancreatici permangono a lungo in
contatto con l'epitelio intestinale e in presenza di minime
alterazioni della mucosa, gli enzimi proteolitici e lipolitici
guadagnano un accesso a livello della sottomucosa dove causano
progressivamente dei danni. La peristalsi intestinale favorisce la
dispersione degli estratti pancreatici a livello intramurale e nel
corso del tempo si verifica un esito in fibrosi della parete del
colon con accorciamento del viscere e stenosi del lume.
L'ipotesi
che la quantità totale di enzimi somministrata, e non la
presenza di copolimero dell'acido metacrilico, possa rivestire un
ruolo essenziale nella patogenesi della colonopatia fibrosante è
supportata da altre osservazioni. Esistono infatti in letteratura
sporadiche segnalazioni di casi indotti dalla specialità ad
alto dosaggio contenente come eccipiente
l'idrossimetilpropilcellulosa ftalato; il motivo per cui questa
specialità è meno frequentemente associata a
segnalazioni di colonopatia fibrosante non è completamente
chiaro ma potrebbe essere ricercato nelle caratteristiche fisiche
dell'eccipiente, un composto a più rapida dissoluzione
nell'intestino che consentirebbe un'ottimale liberazione di estratti
pancreatici.
Dalla
fine del 1995, inoltre , episodi di colonopatia fibrosante sono stati
segnalati anche in pazienti di età inferiore ai 2 anni in
terapia con specialità "a basso dosaggio"; in questi
casi tuttavia la quantità totale di enzimi somministrata era
alta e oscillava fra 40.000 e 50.000 U di lipasi/Kg/die.
Concludendo,
l'esperienza maturata con l'uso di estratti pancreatici, porta a
stabilire alcune semplici indicazioni per il loro corretto uso nella
FC. Gli estratti pancreatici sono da considerare a tutti gli effetti
dei farmaci, e un prolungato sovradosaggio è in grado di
determinare colonopatia fibrosante. In ogni caso non devono essere
superate le 10.000 U di lipasi/kg/die, indipendentemente dal tipo di
specialità; un ulteriore incremento del dosaggio della lipasi
non determina infatti alcun miglioramento della digestione dei
grassi, ma incrementa il rischio di effetti indesiderati. In alcuni
Paesi (Regno Unito) le specialità ad alto dosaggio, contenenti
come eccipiente Eudragit L30D-55, continuano a essere controindicate
nei pazienti di età inferiore ai 15 anni.
Basso
dosaggio | |||
Specialità | Produttore | Eccipiente | Lipasi
(UI/cps) |
Creon
10000 | Solvay
Pharma | idrossimetilpropicellulosa
ftalato | 10.000 |
Krebsilasi
Irbi | Wyeth
Lederle | copolimero
di acido metacrilico | 5.350 |
Luitase | sankyo
Pharma Italia | acetoftalato
di cellulosa | 13.000 |
Pancrease | Janssen-Cilag | acetoftalato
di cellulosa | 5.000 |
Pancrex | Mipharm | copolimero
di acido metacrilico | 13.000 |
Bibliografia
Borowitz
DS, Grand RJ, Durie P and the Consensus Committee - Use of pancreatic
enzyme supplements for patients with cystic fibrosis in the context
of fibrosing colonopathy - J Pediatr 127, 681-84, 1995
Dodge JA
- The aetiology of fibrosing colonopathy -Postgrad Med J 72
(suppl 2), 52-55, 1996
FitzSimmonds
SC, Burkhart GA, Borowitz D et al - High-dose pancreatic-enzyme
supplements and fibrosing colonopathy in children with cystic
fibrosis - N Engl J Med 336, 1283-89, 1997
Haber HP,
Fitzke G, Lang A et al - Colonic wall thickness measured by
ultrasound: striking differences in patients with cystic fibrosis
versus healthy controls - Gut 40, 406-11, 1997
Lee J, Ip
W, Durie P - Is fibrosing colonopathy an immune mediated disease?Arch Dis Child 77, 66-70, 1997
Powell
CJ- Colonic toxicity from pancreatins: a contemporary safety issue-Lancet 353, 911-15, 1999
Ramsden
WH, Moya EF, Littlewood J - Colonic wall thickness, pancreatic enzyme
dose and type of preparation in cystic fibrosis - Arch Dis
Child 79, 339-43, 1998
Schwarzemberg
SJ, Wielinski CL, Shamieh I et al - Cystic fibrosis-associated
colitis and fibrosing colonopathy- J Pediatr 127, 565-70, 1995
Smyth RL
- Fibrosing colonopathy in cystic fibrosis - Arch Dis Child
74, 464-68, 1996
Smyth RL,
Ashby D, O'Hea U et al - Fibrosing colonopathy in cystic fibrosis:
results of a case-control study - Lancet 346, 1247-51, 1995
Taylor
CJ, Steiner GM - Fibrosing colonopathy in a child on low-dose
pancreatin - Lancet 346, 1106-07, 1995
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