Rivista di formazione e aggiornamento di pediatri e medici operanti sul territorio e in ospedale. Fondata nel 1982, in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri.
Giugno 1999 - Volume II - numero 6
M&B Pagine Elettroniche
Appunti di Terapia
Le
nuove aspirine (gli inibitori della COX-2)
Dipartimento
di Pediatria, Università di Firenze
Da più
di 100 anni l'aspirina esplica la sua azione benefica come farmaco
antifebbrile, antidolore, antinfiammatorio e antiaggregazione
piastrinico: solo da qualche decennio siamo venuti a conoscenza che a
questi effetti, complessivamente utili in terapia, si associano
effetti tossici, soprattutto a carico dello stomaco. Anche i più
recenti farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) hanno, chi più
e chi meno, le stesse caratteristiche. L'azione di tutti passa
attraverso un'unica modalità: l'inibizione della sintesi delle
prostaglandine, per il blocco della ciclossigenasi (COX). E'
attraverso l'inibizione di questo enzima che si esplicano sia le
attività favorevoli, che le attività non favorevoli,
spesso spiacevoli. Fino a pochi anni fa si riteneva che non fosse
possibile separare, sia per l'aspirina che per gli altri FANS, gli
effetti terapeuticamente utili da quelli dannosi: da qui l'idea che
in questo campo non è possibile avere alcun vantaggio, senza
dolore.
Di
recente sembra che questo non sia più vero: che cioè
sia possibile rompere definitivamente questo legame perverso,
attraverso l'inibizione selettiva dell'enzima COX-2 da parte di
alcune sostanze. Queste ricerche sollevano la questione: "esiste
un'aspirina sicura?".
Generalità
sulla ciclossigenasi 1 (COX-1) e sulla ciclossigenasi 2 (COX-2)
L'enzima
chiave nella sintesi delle prostaglandine è la ciclossigenasi,
la cui attività aumenta nell'infiammazione. L'acido
arachidonico, liberato dalle membrane cellulari dei tessuti
danneggiati, penetra nel canale dell'enzima, assolutamente
idrofobico, e viene trasformato in prostaglandine. I corticosteroidi
prevengono la formazione delle prostaglandine, bloccando la sintesi
delle ciclossigenasi, mentre i FANS, che non hanno influenza sulla
quantità di ciclossigenasi, ne inibiscono l'attività,
impedendo ugualmente in ultima analisi la sintesi delle
prostaglandine..
Di
recente è stato scoperto che non esiste una sola COX, ma che
sono presenti in quasi tutti i tessuti del nostro organismo, due COX,
la COX-1 e la COX-2, in diversa concentrazione a seconda dell'organo
studiato.
Il
concetto che gli inibitori della COX-2 siano dei FANS gastro-sicuri
deriva dal fatto che le COX-1 predominano nello stomaco, dove
sintetizzano prostaglandine protettive, mentre le COX-2 sono più
abbondanti negli altri organi e tessuti, dove sintetizzano
prostaglandine che sono responsabili dell'infiammazione e quindi
producono dolore, tumefazione e rigidità. Questo concetto è
in effetti troppo semplicistico e quindi non corrisponde esattamente
al vero, anche se contiene alcune parti di verità.
I
vecchi inibitori delle COX-2
Quasi
tutti i FANS, aspirina in prima fila, sono selettivi per le COX-1.
Due soli
dei FANS, attualmente esistenti, hanno una qualche selettività
per le COX-2: il meloxicam e la nimesulide.
Il
Meloxicam (Mobic) ha una selettività per le COX-2 di 3-77
volte. Non sembra sia dotato di capacità gastro-lesive quando
somministrato alla dose di 7 mg al giorno per 23 giorni. Tuttavia
alla dose di 15 mg è ugualmente capace di determinare lesioni
gastriche di media entità.
La
Nimesulide (Aulin), introdotta nel 1985, ha una struttura chimica
potenzialmente capace di accedere alle COX-2: essa è selettiva
per questo enzima da 5 a 16 volte. Clinicamente ha un buon effetto
analgesico, antinfiammatorio e antipiretico. Tuttavia le complicanze
a carico dello stomaco sono uguali a quelle presentate dagli altri
FANS. Probabilmente, usata in clinica a concentrazioni relativamente
elevate, essa ha perduto la sua caratteristica di COX-2 selettività.
I
nuovi inibitori delle COX-2
Quando è
iniziato lo studio dei nuovi inibitori delle COX-2, è stato
stabilito che il nome di inibitore specifico veniva riservato a
quelle sostanze che inibivano le COX-2 e che non avevano nessun
effetto sulle COX-1, a qualsiasi dose e a qualsiasi concentrazione
venissero usate nella pratica clinica corrente.
Sono due
le sostanze di recente sintetizzate, di cui la prima già in
commercio in USA: il Celecoxib (dal nome commerciale di Celebrex) e
il Rofecoxib.
Il
celecoxib ha un'affinità selettiva per le COX-2 di 375 volte;
viene rapidamente assorbito in circa 3 ore, è largamente
metabolizzato ed eliminato, con una metà vita di 11,2 ore.
Viene usato alla dose di 100 mg due volte al giorno nell'artrite
reumatoide e di 200 mg una volta al giorno nell'osteoartrite: i
risultati sono buoni. Come calmante del dolore è paragonabile
all'aspirina; anche a dosi elevate non ha effetto sui livelli di
tromboxano sierico, né sulla funzione piastrinica. Uno studio
endoscopico, dopo l'uso di 100-200 mg, due volte al giorno per 7
giorni, ha dimostrato che la lesione della mucosa gastrica è
sovrapponibile a quella che si è ritrovata col placebo. Anche
studi che ne hanno previsto l'uso per 3-6 mesi hanno riscontrato
un'incidenza di ulcera, paragonabile a quella che viene riscontrata
col placebo e nettamente inferiore a quella riscontrata col naproxene
e col diclofenac.
Il
rofecoxib ha un indice di specificità per le COX-2 ancora
superiore: oltre 800 volte. Si tratta di un farmaco a lunga azione,
che può essere somministrato una volta al giorno. E' utile
anche come antipiretico: la dose è di 12,5-25 mg al giorno, in
un'unica somministrazione. E' stata usato con successo nella cura
della osteoartrite. Anche a dosi superiori di 10-20 volte quelle
terapeutiche (250 mg al giorno), il rofecoxib è stato ben
tollerato: le conseguenze sulla mucosa gastrica sono state uguali a
quelle del placebo e significativamente più basse di quelle
osservate con l'ibuprofen.
Il
futuro
Il
celecoxib e il rofecoxib vanno considerati come i primi inibitori
specifici delle cicloossigenasi-2, tali da rompere il legame di
dipendenza esistente fra efficacia nel blocco della sintesi delle
prostaglandine e la gastrolesività nell'uomo.
Vi sono
già dei sospetti che il loro uso diffuso possa accompagnarsi
alla comparsa di effetti collaterali spiacevoli. Le COX-2 infatti
sono importanti per la omeostasi sia in stato di salute che di
malattia: la rottura di questa omeostasi, soprattutto in situazioni
di malattia può presentare dei rischi. Vi sono in particolare
alcuni punti che necessitano di essere chiariti prima di passare
all'uso generalizzato di queste sostante sia nell'artrite reumatoide,
che nelle osteoartriti o come farmaci antidolore:
- gli inibitori delle COX-2 sono senza conseguenze, quando usati in soggetti malattia infiammatoria cronica dell'intestino ?
- gli inibitori delle COX-2, nonostante siano inibitori specifici, ritardano la guarigione dell'ulcera ?
- gli inibitori delle COX-2 possono facilitare il passaggio dall'erosione gastrica all'ulcera ?
- gli inibitori delle COX-2 possono determinare ritenzione idrica, indurre insufficienza renale o esacerbare l'ipertensione ?
- gli inibitori delle COX-2 hanno importanza nell'ovulazione ?
- gli inibitori delle COX- 2 hanno influenza sull'incidenza delle malattie vascolari?
E'
probabile che gli inibitori delle COX-2 mostreranno nel futuro più
vantaggi che svantaggi; tuttavia prima della diffusione del loro uso
è necessario rispondere a questi interrogativi, che terranno
impegnati nei prossimi anni ricercatori e clinici.
Sono
state già identificate d'altra parte altre sostanze, come
l'ossido nitrico (NO), che, seguendo altre strade patogenetiche,
potranno nel futuro trovare utili indicazioni per difendere la mucosa
gastrica; bisognerà tener conto anche dell'utilità del
misoprostol e dell'omeprazolo nella prevenzione delle ulcere
gastriche associate alla somministrazione dei FANS.
Le
indicazioni all'uso degli inibitori delle COX-2 nella pratica
pediatrica sono in gran parte da esplorare, ma già fin da ora
è possibile prevedere il loro impiego nella lotta contro il
dolore e in generale in tutte le malattie, nelle quali sia molto
evidente una componente infiammatoria, artrite cronica giovanile in
primo luogo.
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