Rivista di formazione e aggiornamento di pediatri e medici operanti sul territorio e in ospedale. Fondata nel 1982, in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri.
Maggio 1999 - Volume II - numero 5
M&B Pagine Elettroniche
Appunti di Terapia
I
liposomi
Dipartimento
di Pediatria, Università di Firenze
Abbiamo
già visto nelle Pagine elettroniche di Medico e Bambino
dell'aprile 1999 (P.E. didattiche - terapia apr 1999) come i
liposomi abbiano cambiato alla base il trattamento con amfotericina B
della leishmaniosi. Mentre fino a qualche anno fa veniva usata
l'amfotericina B classica, di recente sono state sperimentate con
successo formulazioni di amfotericina B associata a lipidi; fra
queste l'incorporazione dell'amfotericina B in piccoli liposomi
unilamellari si è dimostrata quella che offre i migliori
effetti terapeutici.
Ma cosa
sono i liposomi ?
Quali
applicazioni hanno nella pratica clinica ?
Generalità
La
maggioranza dei farmaci ha caratteristiche tali che mal si adattano
al loro uso nella pratica clinica. Essi possono essere poco solubili,
poco stabili, possono avere un basso indice terapeutico, un
metabolismo troppo rapido o una farmacocinetica sfavorevole; possono
infine essere irritanti. Per questo sono stati fatti molti tentativi
per associare la sostanza a diversi trasportatori. I liposomi
appartengono proprio a questa categoria: essi sono costituiti da
vescicole, costituite da una membrana di fosfolipidi. Già
molti farmaci sono in commercio con questa particolare preparazione e
molti altri sono ancora allo studio.
Molti
farmaci anticancro sono oggi presentati collegati ai liposomi, come
molti farmaci antibatterici e antivirali o anti-infiammatori o
vaccini (vedi vaccino anti-influenzale).
In linea
di massima la formulazione in liposomi è stata riservata alla
sostanze che sono più attive, al fine di limitare la quanità
di materiale, che deve essere dato per raggiungere la concentrazione
terapeutica del farmaco, necessario in vivo per essere efficace.
Purtroppo
tutte le formulazione con i liposomi hanno un costo elevato per la
preparazione, non tanto per il prezzo del materiale lipidico, quando
per il livello delle tecnologie impiegate. Basta pensare al prezzo
dell'Ambisome (lire 6.316.500 per 10 fiale liofilizzate da 50
mg ciascuna, per uso EV) o dell'Amphocil 50 (lire 5.232.400,
per 10 flaconcini da 50 mg ciascuno, per uso EV) o
dell'Abelcet (lire 4.500.000 per 10 flaconcini da 100 mg
ciascuno, per uso EV).
Uno dei
vantaggi dei liposomi è quelli di avere la capacità di
funzionare come trasportatori di farmaci sia idrosolubili che
liposolubili. I farmaci a solubilità intermedia sono più
difficilmente formulati all'interno dei liposomi. I farmaci, una
volta introdotti nei liposomi, si equilibrano rapidamente fra i
liposomi stessi e altre membrane, per esempio cellulari, presenti in
vivo, a meno che non siano usate nella preparazione particolari
tecniche.
I
vantaggi delle formulazioni farmaci-liposomi
Una
caratteristica dei liposomi è quella di essere trasportatori
fortemente versatili. In primo luogo essi possono variare in
grandezza: da 50 a 200 nanometri di diametro (un nanometro
corrisponde a un millesimo di micron). I liposomi di questa grandezza
superano il sistemas fagocitario mononuclato, meglio dei pilosomi più
grandi e d'altra parte sono abbastanza piccoli per permettere la loro
localizzazione a livello dei tessuti patologici e abbastanza grandi
per caricarsi di farmaci utili.
Vediamo
in particolare le loro caratteristiche essenziali:
-aumentano la solubilità
-
proteggono dalla degradazione, da parte degli enzimi ossidativi, dal
pH
-
regolano il tempo di liberazione dei farmaci: i liposomi infatti
liberano i loro contenuti a tempo. La velocità della
liberazione dipende dalle proprietà del farmaco, la
composizione del liposoma, dalla presenza o assenza di gradiente
osmotico o di pH. La distruzione dei liposomi viene promossa anche da
alcune proteine plasmatiche, come la lipoproteina ad alta densità
apoA1. Grazie a variazioni di queste caratteristiche è
possibile influenzare la liberazione più precoce o più
tardiva del farmaco, fino a a molte ore o molti giorni.
-aiutano a superare la multiresistenza: vi sono ormai prove che
indicano che l'associazione nel liposoma di farmaci diversi può
aiutare a superare la resistenza a molti farmaci
-alterano la faramcocinetica: è questa probabilmente la
proprietà più importante dei liposomi. Essi alterano in
modo significativo la farmacocinetica e la biodistribuzione della
maggioranza dei farmacim, a essi associati. Finchè il
farmaco è all'interno del liposoma, esso segue la
farmacocinetica del liposoma e non del farmaco. Una volta
liberato dal liposoma il farmaco diviene libero e possiede i
parametri di farmacocinetica simili a quelli del farmaco, assunto
senza liposomi.
-alterano la biodistribuzione: la tendenza moderna nella
preparazione dei liposomi è quella di renderli meno facilmente
fagocitabili dal sistema fagocitico mononucleare, salvo particolari
malattie, come la leishmaniosi, nelle quali si vuol giungere il
farmaco proprio a livello di queste cellule.
La
maggior parte delle formulazioni liposomi-farmaci è stata
studiata per l'uso per via endovenosa, anche se esistono formulazioni
per via sottocutanea, per via polmonare o endoperitoneale. Le vie
topiche e transdermiche sono state di recente molto studiate.
Purtroppo l'uso della via orale è stato deludente, anche se
attraverso questa via è possibile raggiungere le placche del
Payer. I liposomi non attraversano la barriera emato-encefalica
intatta, ma sono capaci di superarla, quando essa sia in preda a
malattia.
Il
futuro
Ormai la
maggior parte delle formulazioni liposomiali hanno conquistato il
mercato. I principali successi sono stati ottenuti con i farmaci
anticancro. Ma notevoli progressi sono stati fatti anche nella
preparazione di farmaci antibatterici e di farmaci, che si siano
dimostrati di essere rapidamente degradati dalle citochine, dalle
proteine e dai peptidi. Sono da riprendere in considerazione tutti
farmaci che erano stati precedentemente scartati per le loro
caratteristiche farmacocinetiche, per la solubilità o
tossicità, che non li rendevano utilizzabili nella pratica.
Vi sono
ricerche avanzate che studiano i liposomi, che abbiano sulla loro
superficie anticorpi o ligandine per aumentare il legame dei liposomi
su epitopi specifici o recettori sulla superificie delle cellule
bersaglio.
Un
settore di grande interesse è quello che è rivolto alla
manipolazione dei liposomi per modificare l'intensità e la
velocità di liberazione del farmaco dal liposoma, quando
questo abbia raggiunto il bersaglio verso il quale è diretto e
sul quale debba esplicare la propria azione.
Bibliografia
Allen TM
- Liposomal drug formulation - Rationale for development and what we
can expect for the future- Drugs 56, 747-56, 1998
Vuoi citare questo contributo?