Rivista di formazione e aggiornamento di pediatri e medici operanti sul territorio e in ospedale. Fondata nel 1982, in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri.
Aprile 1999 - Volume II - numero 4
M&B Pagine Elettroniche
Appunti di Terapia
Novità
nel trattamento della leishmaniosi viscerale
Dipartimento
di Pediatria, Università di Firenze
Le
leishmaniosi sono malattie causate da protozoi intracellulari
obbligati, appartenenti al genere Leishmaniae. Il serbatoio
principale è rappresentato dal cane e da altri animali
(roditori), ma sono alcuni piccoli tipi di zanzare (i flebotomi o
pappataci) che le trasferiscono all'uomo. Le manifestazioni cliniche
della leishmaniosi dipendono dalla complessa interazione fra
l'invasività, il tropismo e la patogenicità del
parassita da un lato e dalla risposta immune (soprattutto di tipo
cellulo-mediato) dell'ospite dall'altro.
Sono
conosciute fondamentalmente 3 specie di Leishmania:
a)Leishmania
donovani infantum, responsabile della malattia viscerale o
Kala-azar;
b)Leishmania
tropica, responsabile della malattia cutanea nel "vecchio
mondo" (Europa, Asia e Africa);
c)Leishmania
brasiliensis, responsabile della malattia muco-cutanea, presente
nel "nuovo mondo" (America del nord e del sud).
Patogenesi
Il ciclo
vitale e il modo di causare malattia dei tre tipi di leismania sono
pressoché uguali.
L'uomo
prende l'infezione con la puntura di un flebotomo infetto. I
promastigoti (elementi flagellati, extracellulari), presenti nella
saliva dell'insetto, penetrano attraverso la cute, si legano ai
macrofagi della cute e diffondono nel sistema reticolo-endoteliale di
tutto l'organismo. Sulla superficie del promastigote esistono due
molecole che hanno un ruolo preminente nell'aggancio
parassita-cellula fagocitaria: una glicoproteina (gp63) e un
lipofosfoglicano. Essi attivano inoltre la via alterna del
complemento. La maggior parte dei parassiti sono distrutti dalle
difese aspecifiche dell'organismo, alcuni sono rapidamente fagocitati
dai macrofagi, nei quali si trasformano in amastigoti (elementi
aflagellati, intracellulari), che iniziano a moltiplicarsi nei
vacuoli intracellulari. Gli amastigoti sono forme ovalari di 2-4
micron di diametro. I lisosomi dei macrofagi liberano gli enzimi
idrolasici per digerire il parassita, ma la Leishmania offre
una certa resistenza alla loro azione. Nella leishmaniosi viscerale
le cellule colpite vanno presto incontro a morte e rilasciano gli
amastigoti, che sono a loro volta fagocitati da altri macrofagi:
questo ciclo si ripete più volte finché tutti gli
organi che contengono macrofagi sono largamente infettati diLeishmaniae (milza, fegato, midollo osseo, linfoghiandole).
Quando un
soggetto infettato viene punto da un altro flebotomo non ancora
infetto, l'infezione viene trasmessa nel momento in cui esso aspira
sangue, attraverso i macrofagi circolanti ripieni di amastigoti.
Nello stomaco del pappataci gli amastigoti vengono liberati in poche
ore e nell'intestino si trasformano in promastigoti, forma flagellata
lunga 10-15 micron e larga 1,5-3,5 micron: il flagello misura 15-28
micron. Dopo molte divisioni binarie essi migrano nel faringe e nella
cavità buccale del pappataci, pronti a essere immessi in un
nuovo ospite. La durata del ciclo nella zanzara dura circa 10 giorni.
Leishmaniosi
viscerale (Kala-azar)
E' una
malattia diffusa ampiamente lungo le coste del Mediterraneo. In
Italia fino al 1989 ne sono stati notificati fra i 20 e i 50 casi
all'anno, fra il 1990 e il 1995 i casi sono stati intorno a 100 (137
nel 1995-ISTAT, soprattutto in Campania, Sicilia, Lazio e Calabria):
poco meno della metà dei casi riguarda soggetti in età
inferiore ai 18 anni (soprattutto nel primo anno di vita). La
letalità, elevatissima senza cure (75-85%), è
attualmente in Italia intorno al 5%: 6 morti nel 1994, tutti in età
oltre i 40 anni (Classificazione analitica 085, ISTAT). Il cane nel
nostro paese è il serbatoio di Leishmaniae e la
malattia può essere passata all'uomo mediante il flebotomo.
In altri
Paesi, India per esempio, la leismaniosi viscerale (LV) è
molto più diffusa che in Italia: viene calcolato che nel mondo
se ne presentino ogni anno da 100.000 a 500.000 casi. Negli ultimi
anni si è verificato un netto incremento del numero dei casi,
in seguito alle modificazioni ambientali che fanno sì che gli
uomini abbiano un più stretto contatto con gli animali e con i
pappataci.
Spesso
nella sede d'iniezione si manifesta un piccolo granuloma, che appare
come una piccola papula. I soggetti non curati divengono cachettici e
vanno incontro a morte per infezioni soprammesse: probabilmente è
la stessa linfochina 1, liberata dai macrofagi in elevate quantità,
la responsabile dell'anoressia e del dimagrimento.
Oltre a
colpire la prima infanzia, la LV interessa gli adulti
immuno-compromessi: i soggetti con AIDS hanno talvolta una forma
fulminante, che risponde pochissimo al trattamento, mentre altre
volte presentano sintomi vaghi con lievi alterazioni delle prove di
laboratorio e assenza di splenomegalia, finché
inaspettatamente viene ritrovata la leismania nell'aspirato
midollare. La LV va infatti inserita fra le infezioni opportunistiche
in soggetti immuno-compromessi, come quelli infettati con HIV, quelli
che ricevono corticosteroidi o quelli che hanno ricevuto un
trapianto.
Manifestazioni
cliniche
Nella
maggior parte dei casi il periodo d'incubazione va da 3 a 6 mesi (da
15 giorni a qualche anno). L'inizio può essere graduale o
improvviso. Nella prima forma tutto si riduce alla tumefazione della
milza e la diagnosi viene posta occasionalmente.
Più
spesso l'inizio è improvviso con febbre elevata, vomito,
notevole perdita di peso, stanchezza e pallore. A volte la febbre ha
un andamento bifasico giornaliero con due puntate fino a un massimo
di 40-40.5°C: la febbre può durare settimane, poi scompare
per giorni o settimane, per poi ricomparire con gli stessi caratteri.
La milza aumenta progressivamente di volume e, in bambini con
malattia da qualche settimana, occupa tutto l'emiaddome di sinistra.
Vi può essere adenomegalia ed epatomegalia. Sono frequenti le
manifestazioni emorragiche. La diarrea è frequente, anche con
sangue, come anche la tosse.
Il
paziente, sebbene sia in preda alla stanchezza, supera i periodi di
febbre senza apparire molto compromesso.
Dopo
molti mesi di malattia, il bambino peggiora notevolmente e presenta
infezioni soprammesse: è stato detto che il paziente
affetto da Kala-azar muore "col" Kala-azar e non "per"
il Kala-azar.
Leucopenia,
anemia normocitica e normocromica, ipergamma-globulinemia,
ipoalbuminemia e trombocitopenia sono i più tipici reperti di
laboratorio. L'elevatissima iperglobulinemia (che può superare
i 5 g/dL) è la responsabile del notevole aumento delle
proteine sieriche totali, che raggiungono spesso i 10 g/dL Spesso
all'ipergamma-globulinemia si associano complessi immuni circolanti e
fattori reumatoidi (Vedi Medico & Bambino, Pagine
elettroniche, Casi clinici contributivi, novembre 1998). La PCR e
la velocità di sedimentazione sono elevatissime.
Il
superamento della malattia lascia un'immunità permanente.
Diagnosi
Nelle
aree endemiche la presenza associata di febbre elevatissima e
prolungata, progressiva perdita di peso, stanchezza, enorme
splenomegalia, epatomegalia, anemia, leucopenia e
ipergamma-globulinemia (tracciato elettroforetico “a orecchie di
gatto”)deve far pensare alla leismaniosi viscerale.
Gli
anticorpi specifici, prodotti in fase attiva della malattia, si
possono dimostrare con la controimmunoelettroforesi, con ELISA, con
l'emoagglutinazione indiretta, la fluorescenza, la deviazione del
complemento (90% di positività) e la Polymerase chain
reaction. Ma la diagnosi scaturisce quasi sempre dal reperto del
protozoo, negli strisci colorati col Giemsa, ottenuti dal sangue
periferico o dal midollo.
Tabella
n.1Profilo immunologico durante la leishmaniosi viscerale *
Ipergammaglobulinemia
policlonale |
Presenza
di autoanticorpi |
Diminuita
attività cellulomediata. Ridotta ipersensibilità
ritardata |
Diminuita
blastogenesi linfocitaria verso l'antigene leishmania |
Aumento
degli immunocomplessi circolanti |
Aumento
della frazione C3 del complemento |
Ridotto
numero dei linfociti totali |
Ridotto
numero di linfociti T helper |
Numero
normale di linfociti T suppressor |
Numero
normale di linfociti B |
Numero
normale di cellule NK |
Ridotto
numero di neutrofili |
* Da A Di
Cataldo, Prospett Pediatr 1998.
Trattamento
Fino a
qualche anno fa, in tutto il mondo, due erano i farmaci di prima
scelta: il primo è stato l'antimonio pentavalente
(Stibogluconato di sodio (= Pentostan, non in commercio in Italia,
per via intramuscolare o endovenosa, alla dose di 10 mg/kg/die per
2-3 settimane), e il secondo, molto usato in Italia è
stato l'Antimoniato di metilglumina (= Glucantim, alla dose di 100
mg/kg/die in cicli di 15 iniezioni). Ma le resistenze sono
dell'ordine del 30% e gli effetti collaterali frequenti. Mentre
questi farmaci, a basso costo, così come l'amfotericina B,
sperimentate più di recente con successo mantengono
necessariamente il loro ruolo nei Paesi in via di sviluppo, in Italia
sembra che la prima (e unica ?) scelta sia la formulazione di
amfotericina B in liposomi (Ambisome o Amphocil 50). Il suo prezzo è
di 6.316.500 per 10 fiale liofilizzate da 50 mg ciascuna, per uso EV
(Ambisome) o di lire 5.232.400, per 10 flaconcini da 50 mg
ciascuno, per uso EV (Amphocil 50). Questa formulazione viene
catturata dai macrofagi, in modo tale da portare direttamente l'AB
nella sede d'infezione, come il fegato, la milza e il midollo osseo.
Inoltre l'Ambisome è risultato meno tossico dell'AB
convenzionale. L'Ambisome è ben tollerato. Viene consigliata
una dose giornaliera di 3-4 mg/kg/die in infusione per via venosa
della durata di 30-60 minuti, per 10-21 giorni. Dopo le prime 2-3
dosi il paziente sta già molto meglio e può essere
dimesso dall'ospedale, per continuare la cura a domicilio. Il prezzo,
come abbiamo visto, è elevatissimo: la cura per un bambino di
10 chili si aggira sulle 3-400.000 al giorno per 10-21 giorni. Il
farmaco è in fascia C, per il nostro SSN.
L'amfotericina
B, associata a lipidi, è indicata soprattutto in queste
situazioni:
- quando
la riduzione della permanenza in ospedale ha maggior peso del prezzo
del farmaco
- quando
la tossicità degli antimoniali o della AB classica è
inaccettabile
- quando
il paziente è in pericolo di vita
- quando
il paziente non risponde agli antimoniali
- quando
ricade dopo la sospensione degli antimoniali
Altre
soluzioni terapeutiche come la aminosidina (unaminoglicolide simile alla paramomicina) che agisce
sinergicamente agli antimoniali, la Miltefosine un fosfolipide
usato come antineoplastico orale, o l'interferon gamma, non sembrano
offrire vantaggi sufficienti.
Controlli
a distanza di tempo vanno sempre eseguiti per almeno due anni, per
controllare la possibilità di ricadute. In soggetti
immunocompetenti le ricadute sono inferiori al 5%. Nei soggetti HIV
positivi le ricadute raggiungono l'80% dei casi, entro i sei mesi
dalla sospensione del trattamento. Si può parlare di
guarigione solo 1 anno dopo la sospensione della cura.
Conclusioni
L'antimonio
pentavalente non rappresenta più l'unico farmaco a
disposizione per la cura di tutte le forme di leismaniosi. La
possibilità di usare altri farmaci diviene essenziale nei
Paesi nei quali si sia sviluppata l'antimonio-resistenza.
L'amfotericina B, associata ai lipidi, rappresenta un importante
nuovo farmaco con effetti ottimi nella cura della LV e con scarsi
effetti collaterali; tuttavia il suo costo elevatissimo (5-6 milioni
per una confezione che in un bambino di 10 chili serve tutta per
raggiungere la guarigione) rende difficile il suo utilizzo,
soprattutto nei Paesi in via di sviluppo, nei quali la LV è
particolarmente frequente. L'altro farmaco, che si è
dimostrato di recente utile nella cura della LV, la aminosidina, non
è in commercio in Italia in confezione per via parenterale.
L'ideale sarebbe di poter disporre al più presto di un
farmaco efficace, poco costoso, da somministrare per via orale: gli
studi in questo senso sono molto avanzati
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