Rivista di formazione e aggiornamento di pediatri e medici operanti sul territorio e in ospedale. Fondata nel 1982, in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri.
Febbraio 1999 - Volume II - numero 2
M&B Pagine Elettroniche
Appunti di Terapia
Gli
anti-fattore di necrosi tumorale a nella cura della malattia di Crohn
Nel
fascicolo di ottobre 1998 di Medico e Bambino è stato dato
ampio spazio ai diversi aspetti della malattia di Crohn.
La
prevalenza delle malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI)
nei Paesi del sud Europa (4 Centri italiani) è dell'8,7 e del
3,9 per 100.000 abitanti, rispettivamente per la colite ulcerosa (CU)
e per il morbo di Crohn (MC). L'impressione è che negli anni
recenti si assista a un progressivo aumento del numero di casi e a
un'anticipazione nei confronti dell'età. La malattia ha
dimostrato un andamento nettamente di tipo familiare, per cui i
parenti di primo grado di pazienti affetti da MC hanno un rischio di
contrarre la malattia da 12 a 15 volte più elevato rispetto
alla popolazione generale.
Il
fattore di necrosi tumorale a (TNFa) è una citochina che
svolge un ruolo fondamentale nella MC: esso è infatti presente
in alte concentrazioni nel siero e nelle feci di pazienti con MC,
nonché nelle cellule della loro mucosa intestinale. Ha un
effetto sinergico con altre citochine, agendo sulla proliferazione,
differenziazione e funzionamento di quasi tutti i tipi di cellule. Ne
deriva che il TNFa contribuisce all'insorgenza, al mantenimento dei
processi infiammatori della mucosa intestinale, nonché alla
comparsa del successivo tessuto di riparazione, caratteristico della
MC.
La
riduzione dell'attività del TNFa
Vi sono
due vie per ridurre la produzione o gli effetti del TNFa:
a)
neutralizzare questa citochina con anticorpi anti-TNFa
b)
interferire con la produzione di TNFa, attraverso la modulazione
della trascrizione endonucleare della citochina, mediante inibitori
della fosfodiesterasi (PDE), come la pentossifillina
La
terapia della malattia di Crohn con anti-TNFa
Numerosi
studi in diversi modelli animali con MICI e in pazienti con MC in
fase attiva, hanno chiaramente dimostrato i benefici ottenibili con
questo tipo di trattamento. I primi studi in aperto in pazienti con
MC corticosteroidi-refrattaria hanno evidenziato una completa
remissione clinica, un notevole miglioramento degli aspetti
endoscopici e un netto miglioramento dei parametri biochimici nella
gran parte dei pazienti.
Per
ricercare la sicurezza, la tolleranza e la risposta agli anticorpi
anti-TNFa è stato condotto un studio multicentrico su 108
pazienti con MC in fase attiva, che stavano ricevendo prednisone alla
dose di 15 mg o più al giorno per almeno 1 mese. Essi furono
trattati (5 pazienti per ciascuna dose) con una singola iniezione
endovenosa di 1, 5, 10 o 20 mg/kg di infliximad (anticorpo
anti-TNFa): i soggetti vennero seguiti per 12 settimane. Il 90% di
essi mostrò una risposta clinica durante le prime 4 settimane,
cioè una caduta di almeno 70 punti dell'indice di attività
della MC (CDAI), senza una chiara relazione dose-effetto. La
remissione clinica (una caduta del CDAI di oltre 150 punti) venne
ottenuta nel 40% dei pazienti, ancora senza grandi differenze fra le
dosi. Dopo 12 settimane, solo un soggetto su 5, fra quelli che
avevano ricevuto le dosi più basse, mostrava i benefici della
cura, mentre negli altri gruppi da 2 a 4 pazienti continuavano a
presentare ancora una buona risposta clinica. La gravità delle
lesioni endoscopiche fu sostanzialmente ridotta nei 3 gruppi che
avevano ricevuto le dosi più elevate. Un paziente presentò
un'anemia emolitica dopo 2-3 mesi e un paziente venne sottoposto a
resezione parziale dell'ileo per ostruzione intestinale. Un
miglioramento istologico venne anche dimostrato in 13 su 15 pazienti
che avevano ricevuto le dosi più alte.
Questo
studio è stato continuato con quei pazienti che avevano avuto
una buona risposta clinica a 8 settimane dal trattamento. 73 dei 108
pazienti ricevettero 4 dosi di 10 mg/kg di anti-TNFa o di placebo per
4 volte, alla distanza di 8 settimane l'una dall'altra. I
pazienti trattati presentarono benefici fino a 44 settimane dopo
l'inizio del trattamento. Nel gruppo placebo pochi pazienti
mostrarono una risposta. La risposta clinica, sebbene non
statisticamente significativa (p<0,05), fu presente in molti
soggetti del gruppo trattato.
In uno
studio più recente sono stati trattati 94 pazienti con MC, che
presentavano da molto tempo fistole (addominali o perineali): essi
ricevettero, contro placebo, 3 infusioni di 5 o 10 mg/kg di
infliximab (anti-TNFa) a 0, 2 e 6 settimane. Si ebbe chiusura della
fistola nel 67,7 % (gruppo con 5 mg(kg) e nel 56,3% (gruppo 10 mg/kg)
dei pazienti, contro il 25,8% del gruppo placebo. Il tempo mediano
della risposta fu di 14 giorni nei gruppi trattati e di 42 giorni nel
gruppo placebo.
Il
meccanismo col quale gli anticorpi anti-TNFa esercitano la loro
attività non è ancora ben chiaro. La neutralizzazione
del TNFa circolante e dei suoi recettori sulla superficie cellulare
sembra la principale attività, perché in tal modo viene
inibita la cascata delle citochine e quindi della stimolazione immune
cellulare. Una citotossicità diretta sembra meno importante.
La
terapia con inibitori della trascrizione del TNFa
Cosa è
stato ottenuto attraverso l'altra strada, quella dellapentossifillina, che agisce bloccando la trascrizione
endonucleare ?
In uno
studio su 16 pazienti con MC corticosteroido-resistente, nonostante
che la pentossifillina (400 mg, 4 volte al giorno per 4 settimane)
riuscisse a ridurre la liberazione dell'anti-TNFa a livello
cellulare, non risultò alcun evidente miglioramento del CDDAI
e della situazione endoscopica.
Cosa
riserva il futuro ?
Non vi è
dubbio che nel futuro un sempre maggior numero di studi verrà
dedicato all'impiego degli anticorpi anti-TNFa, associati o meno ad
altre terapie, nella cura del morbo di Crohn. Ma nel contempo è
necessario avere a disposizione più informazioni sul dosaggio
più idoneo, sull'efficacia di lunga durata, sugli effetti
collaterali, sull'identificazione genetica dei non-responder e
infine sui meccanismi intimi dell'attività dell'anticorpo.
Va inoltre presa in considerazione la possibilità di comparsa
di anticorpi anti-TNFa.
Ulteriori
studi andranno compiuti anche per stabilire con esattezza l'efficacia
di sostanze che impediscano la trascrizione endonucleare del TNFa.
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