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Appunti di Terapia

Domperidone per la nausea e il vomito: ancora un richiamo
alla limitazione d置so per effetti collaterali
(e mancata dimostrazione di efficacia)
Vitalia Murgia1, Federico Marchetti2
1Pediatra di famiglia, Mogliano Veneto (TV)
2UOC di Pediatria e Neonatologia, Ospedale di Ravenna, AUSL della Romagna
Indirizzo per corrispondenza: vitalia.murgia@tin.it

Il Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures (CMDh) dell脱MA (European Medicines Agency) ha emesso una raccomandazione1 per la limitazione dell置so del domperidone. Questa nota limitativa frutto di una revisione di quanto emerge dall'uso dei prodotti medicinali contenenti domperidone eseguita dal Comitato per la farmacovigilanza e la valutazione del rischio (Pharmacovigilance Risk Assessment, PRAC) dell脱MA2. I risultati della revisione suggerivano di modificare l置tilizzo dei farmaci a base di domperidone in tutta l旦nione Europea, includendo anche i farmaci che hanno solo l段ndicazione per il vomito e la nausea, restringendone la dose e adeguandola in maniera attenta al peso quando il farmaco autorizzato all置so anche nel bambino. Secondo il PRAC i fattori pi importanti per ridurre il rischio sono la riduzione della dose e della durata del trattamento, in particolare in et pediatrica.
Farmaci contenenti domperidone sono autorizzati al commercio nei vari stati membri dell旦nione Europea (inclusi i bambini) per il trattamento della nausea e del vomito da varie cause ma anche per sensazione di gonfiore e pirosi (sintomatologia dispeptica).
La revisione stata condotta su richiesta delle autorit sanitarie belghe, preoccupate per gli effetti negativi del farmaco a carico del cuore. La forma iniettabile del domperidone era stata gi ritirata dal commercio molto tempo fa per i seri effetti collaterali sul cuore: allungamento del QT e aritimie.
Nel 2011 il Pharmacovigilance Working Party (PhVWP) dell脱MA aveva raccomandato che le informazioni sui prodotti contenenti domperidone fossero aggiornate per evidenziare il rischio di questi eventi avversi e per allertare su un uso prudente del farmaco nei soggetti con patologie cardiache certe. Nonostante questo continuavano le segnalazioni di eventi avversi in pazienti che assumevano il farmaco e per questo motivo stato chiesto al PRAC di valutare se i rischi del farmaco non fossero superiori ai benefici nell置so approvato per questi farmaci e se la loro autorizzazione alla commercializzazione in Europa dovesse essere mantenuta o modificata.
Il PRAC ha confermato la possibilit di commercializzazione del domperidone per il trattamento di nausea e vomito in Europa con alcune limitazioni: la dose orale raccomandata deve essere ridotta a 10 mg sino a 3 volte al giorno per adulti e ragazzi che pesano pi di 35 kg. Questi pazienti possono assumere il farmaco anche in forma di supposta due volte al giorno. Quando il farmaco deve essere dato a bambini al di sotto dei 35 kg deve essere somministrato per os alla dose 0,25 mg per kg per un massimo di 3 volte al giorno. Le confezioni pediatriche devono contenere dosatori graduati che permettano un dosaggio accurato per peso corporeo. Il farmaco non va usato per pi di una settimana.
Il domperidone non pu essere pi usato per trattare condizioni quali la sensazione di gonfiore e la pirosi. Non pu essere dato a pazienti con insufficienza epatica moderata o grave o in quelli che hanno preesistenti anomalie elettriche o aritmie cardiache o in coloro che sono a rischio di tali manifestazioni. Non deve essere utilizzato in aggiunta ad altri farmaci che possano avere simili effetti sul cuore o che riducano l弾liminazione del domperidone.

Commento
Una analisi molto puntuale sui problemi legati all'uso del domperidone e sulla valutazione rischio-beneficio del suo uso per il trattamento del vomito in et pediatrica stata fatta gi nel 2007 dal Gruppo di Lavoro sui Farmaci Pediatrici dell但IFA3. In questo lavoro si segnalava la possibilit che in et pediatrica, in seguito all'uso del domperidone, potessero manifestarsi eventi avversi di tipo neurologico anche gravi. Questo aveva portato nel settembre 2009 alla pubblicazione sul sito dell'AIFA di una raccomandazione del Gruppo di Lavoro sui Farmaci Pediatrici. Le reazioni avverse gravi al domperidone in et pediatrica segnalate alla Rete Nazionale di Farmacovigilanza tra gennaio 2001 e luglio 2007 erano state 11, di cui 6 in bambini di et inferiore o uguale a 2 anni. Tra le reazioni avverse si ritrovano disturbi extrapiramidali, crisi tonico-cloniche, ipertono, opistotono, sonnolenza, apatia. In 8 di questi bambini erano state utilizzate le supposte pediatriche, in un paziente di 13 anni le supposte per adulti (60 mg x 3 in un giorno), in 1 caso la formulazione orale, infine in un bambino di 2 anni sono stati utilizzati nello stesso giorno sia la sospensione orale (5 ml x 2) sia le supposte pediatriche4. Le reazioni avverse di tipo neurologico erano note e attese per il medicinale. Per il domperidone, in Italia, emergeva un quadro di uso inappropriato rispetto alla posologia consigliata, cosa che esponeva a rischio di sovradosaggio soprattutto, ma non solo, la fascia di bambini al disotto dei tre anni di et. Infatti, la posologia riportata nel foglietto illustrativo per la formulazione in supposte fa riferimento al peso del bambino e suggerisce di non utilizzare il prodotto in bambini di et sotto i due anni e di usare una supposta da 30 mg 2 volte al giorno per un bambino con peso superiore a 15 kg. Se si tiene conto per del fatto che un po' pi della met dei bambini di 3 anni ancora al di sotto dei 15 kg di peso, si capisce quanto sia ampio il rischio di incorrere in un sovradosaggio non solo sotto i due anni di et nell'uso off label, ma anche al di sopra di questa fascia di et.
Il profilo dei possibili effetti collaterali del domperidone in merito anche ad altre banche dati di sorveglianza internazionali riportato nel Box.
Il Gruppo di Lavoro sui Farmaci Pediatrici dell'AIFA3 nel suo lavoro ci ricordava, tra l'altro, che l'analisi degli studi clinici pubblicati sull置so dei procinetici faceva emergere l'assenza di solide evidenze scientifiche a supporto dell'uso del domperidone nel trattamento del vomito in corso di gastroenterite acuta (condizione comune) e dei sintomi del sovrastimato reflusso gastroesofageo.
A distanza di 7 anni da quella revisione non cambiato nulla in merito alla dimostrata efficacia del domperidone nel controllo di queste due condizioni cliniche per cui il farmaco ancora comunemente utilizzato nella pratica clinica italiana e di pochi altri Paesi.
L置ltima metanalisi sull置so dei farmaci nel controllo del vomito da gastroenterite del bambino non riporta nessun RCT pubblicato che ha previsto l置so del domperidone5. Al contrario, ci sono diversi studi che hanno dimostrato l弾fficacia dell弛ndansetron in corso di gastroenterite per diverse misure di esito primario, quali la riduzione del ricorso alla reidratazione ev o con sondino nasogastrico, la durata dell弛sservazione breve in PS, il numero degli episodi di vomito5.
La valutazione dei pochi studi, con evidenti limiti metodologici, che hanno studiato l置so del domperidone nel reflusso gastroesofageo non ne dimostrano l弾fficacia6 (典here is insufficient evidence for the efficacy of domperidone in uncomplicated infantile gastro-oesophageal reflux without complications).
Si potrebbe concludere pertanto che la raccomandazione dell'EMA opportuna, sia tenendo in considerazione il non dimostrato beneficio terapeutico derivante dall'assunzione del domperidone nei comuni problemi pediatrici sopra citati, sia i dati di sorveglianza post-marketing che hanno confermato i potenziali rischi di insorgenza di serie reazioni avverse a carico del sistema neurologico nei bambini. Ma resta da chiedersi se davvero il compito di una Agenzia regolatoria possa essere quello di lanciare un alert sugli effetti collaterali di un farmaco chiedendo la modifica dei foglietti illustrativi, senza considerare che manca completamente la dimostrazione di efficacia del trattamento. In altre parole si mantiene un uso autorizzato (label), sottolineando i possibili rischi di un farmaco che non ha un profilo dimostrato di superiorit rispetto al placebo. Senza neanche menzionare e riflettere (da un punto di vista normativo) sul fatto che il domperidone per gli usi discussi non approvato dall誕ltra Agenzia regolatoria di oltreoceano, la FDA. Il caso 田isapride, evidentemente, non ha insegnato molto.


POSSIBILI EFFETTI COLLATERALI DEL DOMPERIDONE

Cardiovascolari: aritmie, arresto cardiaco e morte improvvisa, prolungamento dell段ntervallo QTc
Il domperidone rientra nella classe di farmaci riconosciuti capaci, dalle autorit regolatorie, di aumentare il rischio di 鍍orsione di punta. La 鍍orsione di punta una grave aritmia ventricolare che, se non trattata tempestivamente, determina morte. Questa aritmia rappresenta una delle complicanze associate al prolungamento dell段ntervallo QTc.
Gli effetti avversi cardiovascolari sono stati inizialmente osservati dopo somministrazione ev del domperidone, pertanto le formulazioni iniettabili sono state ritirate dal commercio nel 1986. Successivamente sono state riportate segnalazioni di tossicit cardiaca anche dopo assunzione orale del farmaco. Segnalazioni di cardiotossicit sono state riportate anche in pazienti pediatrici: prolungamento dell段ntervallo QTc di 0,463 s in un bambino di 4 mesi trattato con domperidone per 4 settimane alla dose di 0,6 mg/kg t.i.d. (1,8 mg/kg/die). Nel periodo gennaio 1985-agosto 2006, il Ministero della Sanit canadese ha ricevuto 9 segnalazioni di disturbo del ritmo cardiaco (prolungamento dell段ntervallo QT, torsione di punta, aritmia, fibrillazione atriale, tachicardia ventricolare, bradicardia e palpitazioni) in pazienti di et compresa fra 2 mesi e 74 anni; in quasi tutte le segnalazioni il domperidone era stato somministrato per disordini della motilit gastrointestinale e per la gastroparesi diabetica.
In uno studio caso-controllo per valutare il rischio relativo di morte cardiaca da farmaci che prolungano l段ntervallo QT, al domperidone stato assegnato un valore RR di 3,8 (IC 95%: 1,5-9,7). Secondo alcuni Autori la causa della tossicit cardiaca del farmaco dipenderebbe da disturbi elettrolitici del paziente piuttosto che da un effetto specifico del domperidone; secondo altri Autori gli effetti tossici cardiaci sarebbero riconducibili a un eccessivo rilascio di noradrenalina secondario all誕ttivit antidopaminergica D2 del domperidone stesso.
Sistema Nervoso Centrale: (rari) effetti extrapiramidali, confusione mentale, convulsioni
Gli effetti extrapiramidali sono eventi molto rari negli adulti in quanto il farmaco non attraversa la barriera ematoencefalica; nei bambini pi piccoli l段ncidenza potrebbe essere lievemente maggiore per l段mmaturit della circolazione emato-encefalica. Al Centro Nazionale per la Valutazione e Registrazione delle Reazioni Avverse olandese (Lareb) sono state riportate 3 segnalazioni di convulsioni in pazienti pediatrici, di cui una segnalazione riguardante un bambino di 13 mesi trattato con domperidone rettale 10 mg t.i.d. e una segnalazione riguardante una bambina di 21 mesi trattata con domperidone rettale 30 mg b.i.d. Le reazioni avverse di tipo neurologico, dopo somministrazione di domperidone per via rettale in pazienti pediatrici, sono note: nella banca dati OMS erano presenti, a luglio 2008, 36 casi di convulsioni da domperidone, di cui 16 segnalazioni in bambini con et inferiore a 36 mesi.
Dermatologici: eruzioni cutanee
Endocrini: galattorrea, ginecomastia, diminuzione della libido, impotenza, amenorrea, iperprolattinemia
Gastrointestinali: crampi intestinali
Muscoloscheletrici: distonia muscolare


Bibliografia
  1. European Medicines Agency (EMA). Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures-Human (CMDh). CMDh confirms recommendations on restricting use of domperidone-containing medicines. EMA 25-04-2014.
  2. European Medicines Agency (EMA). Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC). PRAC recommends restricting use of domperidone. EMA/129231/2014.
  3. Marchetti F, Santuccio C; Gruppo di Lavoro sui Farmaci Pediatrici AIFA. Il trattamento farmacologico del vomito in et pediatrica. Bilancio tra rischi e benefici. AIFA, Bollettino di Informazione sui Farmaci 2007;5:1-14.
  4. AIFA. Segnalazioni di reazioni avverse a PERIDON supposte nei bambini. Avviso 11/09/2007.
  5. Carter B, Fedorowicz Z. Antiemetic treatment for acute gastroenteritis in children: an updated Cochrane systematic review with meta-analysis and mixed treatment comparison in a Bayesian framework. BMJ Open 2012;2(4).
  6. Scott B. Question 2. How effective is domperidone at reducing symptoms of gastro-oesophageal reflux in infants? Arch Dis Child 2012;97(8):752-5.



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V. Murgia, F. Marchetti Domperidone per la nausea e il vomito: ancora un richiamo alla limitazione d置so per effetti collaterali (e mancata dimostrazione di efficacia). Medico e Bambino pagine elettroniche 2014;17(5) https://www.medicoebambino.com/?id=AP1405_10.html

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