Rivista di formazione e aggiornamento di pediatri e medici operanti sul territorio e in ospedale. Fondata nel 1982, in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri.
M&B Pagine Elettroniche
Appunti di Terapia
L'amfotericina
B liposomiale nel trattamento delle infezioni fungine generalizzate e
della leismaniosi viscerale
Dipartimento
di Pediatria, Università di Firenze
Le
infezioni invasive da funghi sono una della cause più
frequenti di morbilità e letalità (fino all'80%) nei
pazienti affetti da cancro in trattamento chemioterapico, nei
pazienti con neutropenia grave e nei trapiantati. L'infusione di
amfotericina B desossicolato classica è in effetti il farmaco
di scelta in queste gravi circostanze, ma il suo uso è
limitato delle frequenti reazioni collaterali spiacevoli legate alla
sua somministrazione, come l'epatotossicità, l'alcalosi
metabolica ipopotassiemica e la nefrotossicità. Per aumentare
le potenzialità terapeutiche dell'amfotericina B (AB) essa è
stata inserita nei liposomi, costituiti da vescicole di fosfolipidi,
che rilasciano il farmaco lentamente nelle sedi opportune, in modo da
potenziare la sua attività terapeutica e ridurre la sua
tossicità.
Questo
adiuvante ha reso possibile anche l'uso della AB nella cura della
leismaniosi viscerale (il famoso Kala-azar), come sostituto dei
preparati di antimonio, sempre di difficile reperimento.
In Italia
sono in commercio 3 preparazioni diverse di AB liposomiale, con
diversi fosfolipidi e steroli, ognuno dei quali ha diverse proprietà
fisico-chimiche; ma tutti i preparati in ultima analisi hanno lo
stesso effetto favorevole nelle diverse situazioni patologiche.
Preparazioni
di amfotericina B liposomiale, in commercio in Italia
Nome | Ditta
produttrice | Lipide
usato | Quantità
di AB per fiala | Numero
dei flaconi EV | Costo
al 30 ottobre 2000 |
Abelcet | Wyeth
Lederle | L-alfa-dimiristoil-fosfadil-colina
L-alfa-dimiristoil-fosfatidil-glicerolo | 100
mg | 10 | Lire
4.500.000 |
Ambitone | Nexstar
Pharmaceutical | Lecitina,
distearoil-lecitina, colesterina, alfatocoferolo | 50 mg | 10 | Lire
6.316.500 |
Amphocil
50 | Zeneca | Sodio
colesteril fosfato, editato disodico biidrato | 50 mg | 10 | Lire
5.232.400 |
L'AB
esercita il suo effetto farmacologica perché si lega
all'ergosterolo (la provitamina D2, presente nel regno vegetale),
uno sterolo presente sulla membrana delle cellule fungine. Questo
legame rompe l'integrità strutturale della membrana
cellulare, in maniera tale da impedire la moltiplicazione del fungo.
L'uso
dei liposomi si pensa che aumenti l'efficacia e riduca la tossicità
nell'uomo, trasferendo selettivamente la sostanza attiva alle
cellule fungine bersaglio. Al contrario di quanto avviene con la AB
convenzionale, quella legata ai liposomi si ritrova in circolo più
a lungo e non si rende disponibile per le biotrasformazioni e per
l'escrezione, mentre invece si accumula più facilmente nelle
cellule del reticolo endotelio per l'allontanamento: è
proprio in questa fase che si esercita la sua azione favorevole
contro le leismanie, che si ritrovano abbondantissime nelle cellule
del reticolo-endotelio di tutto l'organismo umano. L'aggiunta del
colesterolo, che diminuisce la permeabilità della membrana dei
liposomi, aumenta il periodo di contatto fra AB e cellule bersaglio.
Efficacia
clinica
Esistono
ormai centinaia di pubblicazioni che confermano l'efficacia clinica
dei liposomi con AB. La candidasi è la forma che ha risposto
più spesso al trattamento (65% dei soggetti trattati), seguita
dalla aspergillosi (54%).
Altrettanto
ottimi risultati nel trattamento della leismaniosi (oltre il 90% dei
soggetti trattati), anche nelle forme resistenti all'antimonio.
Confronto
fra i prodotti disponibili
Nel
fascicolo del giugno 2000 del Pediatr. Infect. Dis J (2000,
19:567-9) viene tentato un confronto fra le 3 preparazioni in
commercio nella cura delle malattie invasive da funghi.
Per prima
cosa viene affermato che i 3 prodotti della formulazione lipidica
della AB hanno una confrontabile efficacia clinica, paragonabile a
quella della AB, senza la conosciuta nefrotossicità. Viene poi
ricordata la difficoltà di eseguire confronti diretti per la
notevole differenza fra i pazienti studiati, le dosi usate e la
diversa durata del trattamento.
Il primo
prodotto, introdotto in commercio in USA è stato
l'Abelcet, nel dicembre del 1995 (in Italia entrato in
commercio nel 1998): i liposomi sono i più grandi fra le 3
preparazioni. Viene consigliato nel trattamento dei neonati. La
somministrazione per via venosa si accompagna a effetti collaterali
del 30-50%, con una tossicità epatica del 27% e renale del
28%. L'FDA lo consiglia nel trattamento delle infezioni fungine
invasive, nei pazienti intolleranti o resistenti al trattamento con
AB convenzionale.
- L'Amphocil 50, conosciuto in USA come Amphotec, è entrato in commercio in quel Paese nel dicembre 1996 (in Italia nel 1996). Le concentrazioni nel fegato e nella milza sono le più alte. E' nefrotossico nel 8,5% dei casi. L'FDA lo consiglia nei soggetti con aspergillosi, refrattari alla AB classica.
- L'Ambisone è stato approvato in USA nell'agosto del 1997 ed è entrato in commercio in Italia nel 1995: è stato quindi il primo prodotto del genere, introdotto in commercio nel nostro Paese ed è quello che è stato studiato più approfonditamente nelle diverse situazioni patologiche. La tossicità renale ha variato fra lo 0 e il 31%, dipendendo dalla definizione di tossicità e dalla quantità di farmaco somministrato. Un aumento delle aminotransferasi epatiche, della fosfatasi alcalina e della bilirubina è stato notato nel 26% dei soggetti trattati. Questi effetti scompaiono non appena sia stato sospeso il trattamento. La comparsa di anafilassi è molto rara. La FDA lo ha approvato per la terapia empirica dei pazienti neutropenici, nella aspergillosi, candidasi e criptococcosi in pazienti che siano refrattari o intolleranti al trattamento convenzionale con AB.
Tutti e 3
le formulazioni sono risultate molto efficaci nel trattamento della
leismaniosi (90-100% di successi): le esperienze più numerose
sono state quelle con Ambitone.
Costo
della terapia
Come
risulta dalla tabella, il prezzo dei 3 prodotti è molto
elevato, molto di più di quello della AB convenzionale
(Fungizone, in commercio a lire 1.970.000 per 10 fiale per EV
da 50 mg ciascuna). Questa valutazione tuttavia non tiene conto dei
costi potenziali del monitoraggio e della terapia nel riconoscere e
nel trattare gli effetti collaterali associati con il trattamento con
AB convenzionale.
Conclusioni
La
somministrazione della AB nei lipidi presenta vantaggi notevoli nei
confronti della AB convenzionale; tuttavia il prezzo molto elevato ne
limita l'impiego. Per questa ragione nell'adulto viene sempre
consigliato nelle diverse pubblicazioni, di adoperarla solo dopo che
l'impiego della AB convenzionale abbia fallito o debba essere stato
sospeso per la comparsa di effetti collaterali spiacevoli.
Tuttavia
nei pazienti pediatrici, specialmente nei neonati con forme invasive
da funghi, per la possibilità di successi terapeutici anche
con cicli di breve durata l'AB lipidica deve essere considerata
come il trattamento di scelta. Discorso analogo anche per il
trattamento della leismaniosi viscerale del bambino.
Vuoi citare questo contributo?