Rivista di formazione e aggiornamento di pediatri e medici operanti sul territorio e in ospedale. Fondata nel 1982, in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri.
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Occhio all'evidenza
Gli
Steroidi Inalatori, anche se iniziati nei primi anni di vita,
non
modificano la storia naturale dell'asma bronchiale
U.O
di Pediatria Ospedale San Giacomo Castelfranco Veneto (TV)
Indirizzo
per corrispondenza: dradzik@tiscali.it
Secondary
prevention of asthma by the use of Inhaled Fluticasone propionate in
Wheezy INfants (IFWIN): double-blind,
randomised, controlled study.
Murray
CS, Woodcock A, Langley SJ, Morris J, Custovic A.
Lancet
2006,368:754-62. Studio
IFWIN (Inhaled Fluticasone in Wheezy INfants Study).
Domanda
In
bambini in età prescolare, a rischio di sviluppare asma in
quanto figli di un genitore atopico, un trattamento fino a 5 anni di
età con fluticasone propionato, iniziato ai primi episodi di
wheezing, è più efficace del placebo nel ridurre la
frequenza dei sintomi asmatici e nel migliorare la funzionalità
respiratoria alla fine del periodo dello studio?
Metodi
Disegno:
Studio Clinico Randomizzato (SCR), stratificato per presenza di fumo
passivo nell'ambiente domestico, di animali in casa, asma nella
madre, età di comparsa del broncospasmo.
Occultamento
della lista: eseguito.
Mascheramento:
lo studio è stato effettuato in doppio cieco (investigatori,
pazienti, valutatori degli eventi).
Periodo
di follow-up: fino all'età di 5 anni.
Sede:
il North West Lung Centre dell'ospedale Wythenshawe di
Manchester (Gran Bretagna).
Partecipanti
206
bambini (65% maschi, età media 1.7 anni, range 0.5-4.9 anni),
con un genitore atopico, appartenenti per la maggior parte ad una
coorte seguita dalla nascita nel Sud Manchester, che avevano avuto o
due episodi di broncospasmo della durata > 24 ore (confermati dal
medico curante o dal team medico dello studio), o un unico episodio
prolungato > 1 mese e confermato da un sanitario. Criteri di
esclusione: presenza di wheezing dovuto a bronchiolite, età
gestazionale < 34 settimane, malattie croniche polmonari o altre
patologie croniche, precedente terapia con cortisonici inalatori,
incapacità ad utilizzare inalatori.
Intervento
I
pazienti sono stati assegnati in modo random a ricevere fino all'età
di 5 anni: I gruppo (n=102) fluticasone propionato spray orale 2 puff
(1 puff = 50 μgr) X 2 /die o II gruppo (n=104) placebo tramite
distanziatore. Il protocollo dello studio prevedeva una riduzione
graduale della dose di farmaco attivo del 50% ogni 3 mesi fino al
minimo richiesto per mantenere sotto controllo i sintomi. Se il
controllo non veniva raggiunto durante i 3 mesi precedenti la visita,
era prevista l'aggiunta “in aperto” di fluticasone propionato
100 μgr X 2 die (ridotto ogni 2 mesi fino al minimo necessario). In
caso di ulteriore mancata risposta, il bambino veniva ritirato dallo
studio ed indirizzato al locale servizio pediatrico. Era ammessa la
somministrazione di salbutamolo al bisogno.
Eventi
considerati
Gli
eventi primari considerati sono stati: la prevalenza di asma e di
broncospasmo (diagnosticati da un medico oltre all'investigatore
dello studio) all'età di 5 anni (presenti nei 12 mesi
precedenti); le misurazioni della funzionalità polmonare [la
resistenza delle vie aeree (sRaw) valutata con il pletismografo e il
FEV1 con lo spirometro], la reattività delle vie aeree (con il
challenge dell'iperventilazione volontaria eucapnica, EVH) e la
dose totale di fluticasone aggiunto in aperto. Gli eventi secondari
erano rappresentati dallo score dei sintomi, dall'uso dei farmaci
di sollievo e dal numero delle viste non programmate per asma nei
primi 3 mesi dello studio (come registrato nel diario del paziente),
dalla frequenza delle riacutizzazioni, dalle misurazione delle
altezze effettuate con lo stadiometro di Harpenden, dal rapporto
creatinina/cortisolo urinario effettuato dopo 1,2,3,6 e 9 mesi di
trattamento e dalle eventuali reazioni avverse.
Follow-up
dei pazienti
L'86.5%
dei pazienti ha completato lo studio all'età di 5 anni,
l'analisi è stata condotta secondo il principio “per
protocollo”. L'aderenza al trattamento è stata valutata
pesando gli spray prima e dopo il loro impiego.
Principali
risultati
All'età
di 5 anni non è stata trovata alcuna differenza
statisticamente significativa fra i due gruppi per quanto riguarda:
a) il numero di pazienti nei quale era presente broncospasmo negli
ultimi 12 mesi o che utilizzavano correntemente farmaci per l'asma;
b) il numero di coloro che avevano avuto bisogno di aggiungere alla
terapia, in aperto il fluticasone (Tabella 1);
c) le misure di funzionalità polmonare (FEV1 di base e post
broncodilatazione, sRAW di base e dopo challenge.). Anche il tempo di
comparsa della I riacutizzazione non è risultato diverso.
I bambini
che assumevano il trattamento attivo presentavano al terzo mese di
terapia, in maniera statisticamente significativa, rispetto al
placebo, uno score mediano dei sintomi più basso, andavano
incontro a meno visite non programmate per asma e dimostravano un
trend (non significativo) ad utilizzare meno farmaci di sollievo
(Tabella 2).
Dopo 6
mesi di trattamento i pazienti del gruppo fluticasone presentavano
un'aumento di altezza significativamente minore di quella del
gruppo placebo, tendenza che si manteneva tale fino a 12 mesi, ma che
non era più presente all'età di 5 anni. Infine non è
stata segnalata alcuna differenza significativa riguardo gli eventi
avversi.
|
Eventi
|
Fluticasone
|
Placebo
|
IRR
(IC 95%)
|
|
|
Pazienti
con broncospasmo
in
corso (negli ultimi 12 mesi)*
|
52%
|
47%
|
11%
(da
-18 a 50)
|
NS
|
|
Pazienti
che usavano correntemente farmaci per l'asma (negli ultimi 12
mesi)*
|
66%
|
66%
|
0%
(da
-19 a 24)
|
NS
|
|
|
|
|
RRR
(IC 95%)
|
|
|
Pazienti
che avevano avuto bisogno di aggiungere il fluticasone in aperto
|
41%
|
43%
|
3%
(da
-30 a 35)
|
NS
|
*
corretto per età di comparsa del wheezing, fumo passivo, asma
materno, esposizione ad animali, sesso ed età alla
randomizzazione, ma non per l'aggiunta di fluticasone in aperto
|
Eventi
|
Fluticasone
|
Placebo
|
p
|
NNT
|
|
Score
dei sintomi giornaliero (mediana)
|
0.6
|
1.6
|
0.02
|
|
|
Uso
giornaliero dei farmaci di sollievo
(mediana)
|
0.11
|
0.32
|
0.15
|
|
|
|
|
|
RRR
(IC 95%)
|
|
|
Visite
non programmate %
|
3.4%
|
10.9%
|
69%
(da -9 a 91)
|
NS
|
Abbreviazioni:
IRR = Incremento Relativo del Rischio, RRR = Riduzione Relativa del
Rischio con IC 95%
(Intervalli
di Confidenza al 95%), NNT = Number Needet to Treat calcolati dai
dati dell'articolo con il Programma Confidence Interval Analysis
vers 2.1.1.
Conclusioni
In
bambini in età prescolare, a rischio di sviluppare asma in
quanto figli di un genitore atopico, un trattamento fino a 5 anni di
età con fluticasone propionato, iniziato ai primi episodi di
wheezing, non è più efficace del placebo nel ridurre la
frequenza di sintomi asmatici e nel migliorare la funzionalità
respiratoria, alla fine del periodo dello studio. Un lieve anche se
significativo miglioramento dello score dei sintomi ed una tendenza
alla riduzione delle visite non programmate è documentabile
nelle fasi iniziali della terapia, ma la sua effettiva rilevanza
clinica appare piuttosto marginale.
Commento
I
risultati di questo studio(1) confermano come trattare i bambini a
rischio di asma, precocemente, durante i primi episodi di wheezing,
con steroidi inalatori fino al compimento del quinto anno di vita,
non influenzi significativamente la storia naturale del loro
broncospasmo, ma esponga i pazienti trattati ad un rallentamento
significativo della velocità di crescita. Ma quello che forse
è più rilevante riguarda la possibile interferenza
degli steroidi inalatori sullo sviluppo stesso del polmone, quando
iniziati nel bambino dei primissimi anni di vita: gli investigatori
hanno infatti riscontrato che tutti i bambini che avevano ricevuto il
trattamento attivo presentavano un sRaw post-broncodilatazione più
elevato (segno di ridotta funzionalità polmonare) rispetto a
coloro che avevano assunto solo placebo: anche se di significato
incerto questo esito può essere espressione di un danno
indotto dalla terapia e dovrebbe scoraggiare chiunque a precipitarsi
a somministrare uno steroide inalatorio in qualsiasi piccolo paziente
che “fischia”.
Alcuni
aspetti di questo studio ci sembrano discutibili:
1) dalla
lettura dell'articolo non si comprende bene la definizione che gli
Autori hanno dato di “current wheeze” e di “Current asthma
medication”, che rappresentano due dei principali eventi presi in
considerazione; 2) gli investigatori non hanno specificato neppure il
significato del termine avere “un genitore atopico”, condizione
necessaria per essere inclusi nel loro studio; 3) non vengono forniti
molti particolari sulle modalità del trattamento, in
particolare sul tipo di distanziatore utilizzato; 4) tra le
caratteristiche principali dei partecipanti illustrate nella tabella
1 dell'articolo originale non viene esplicitata la frequenza di
atopia (positività allo Skin Prick Test, % di pazienti con
dermatite atopica), una condizione capace di influenzare la risposta
alla terapia; 5) l'analisi di gran parte degli eventi primari è
stata eseguita secondo il più favorevole principio “per
protocollo” e non secondo quello “Intention To Treat” (ITT),
che prende in considerazione tutti i pazienti nei rispettivi gruppi
nei quali sono stati randomizzati, indipendentemente dall'aver
concluso lo studio o aver assunto o meno la terapia prescritta; 6) i
bambini esaminati presentavano mediamente nel gruppo placebo una
bassa frequenza di riacutizzazioni di wheezing (0.5/anno), per cui le
probabilità di miglioramento erano in termini assoluti,
scarse.
Bibliografia
1. Murray
CS, Woodcock A, Langley SJ, Morris J, Custovic A. Secondary
prevention of asthma
by
the use of Inhaled Fluticasone propionate in Wheezy Infants (IFWIN):
double-blind,
randomised,
controlled study. Lancet 2006,368:754-62.
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