Rivista di formazione e aggiornamento di pediatri e medici operanti sul territorio e in ospedale. Fondata nel 1982, in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri.
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Scarica in formato PDFNovembre 2003 - Volume VI - numero 9
M&B Pagine Elettroniche
Seminari degli specializzandi
I FANS
in pediatria: dalla teoria alla pratica
DALLA
TEORIA...
MECCANISMO
D'AZIONE
Agiscono
bloccando l'enzima cicloossigenasi (COX), implicato nella sintesi
delle prostaglandine (PG) e dei tromboxani. Limitando la produzione
di PG ne contrasta gli effetti pro-flogogeni, chemiotattici,
sensibilizzanti i recettori del dolore, pirogeni. L'azione sul
tromboxano A2 è invece responsabile dell'inibizione
dell'aggregazione piastrinica.
Figura
1. Modalità d'azione dei FANS.
COX-2
SELETTIVITÀ'
La
cicloossigenasi esiste in 2 forme: COX-1, espressa costituzionalmente
nella maggior parte dei tessuti, particolarmente abbondante nelle
piastrine e nella mucosa gastrica ed è la sua inibizione che
causa buona parte degli effetti collaterali dei FANS; COX-2, espressa
costituzionalmente a livello encefalico e renale ed inducibile
dall'infiammazione negli altri tessuti.
I singoli
FANS hanno un diverso grado di affinità verso COX-1 e 2 ed è
così che se ne spiega la diversa frequenza di effetti
collaterali a fronte di una quasi equivalente azione
anti-infiammatoria.
Anche se
tra le varie molecole di FANS “classici” può esistere
comunque un certo grado di selettività (soprattutto pare la
nimesulide), i farmaci riconosciuti COX-2 selettivi sono
essenzialmente MELOXICAM (Mobic), CELECOXIB (Celebrex, Solexa) e
ROFECOXIB (Viox).
Sono
farmaci relativamente nuovi e costosi. Non esistono trial controllati
nel bambino. Sembrano presentare un'efficacia anti-infiammatoria ed
analgesica analoga agli altri FANS. Presentano invece minori effetti
collaterali in termini di tossicità gastrica e di
prolungamento del tempo di sanguinamento.
KEY
MESSAGE: Sono verosimilmente poco utili in pediatria dato che la
gastropatia da FANS è in questa età davvero rara.
FARMACOCINETICAed INTERAZIONI
I FANS
sono rapidamente assorbiti per os, raggiungendo un picco ematico dopo
2-3 ore. Presentano un catabolismo epatico e vengono eliminati per
via renale.
Interagiscono
principalmente con:
-
Anticoagulanti, antiaggreganti piastrinici: ne aumentano il rischio
di emorragie
-
Antipertensivi (diuretici, beta-bloccanti, captopril): ne determinano
un minor effetto ipotensivo
- Altri
FANS: ne potenziano gli effetti collaterali
-
Diuretici: riducono la diuresi.
EFFETTI
COLLATERALI
Sono
dovuti a tossicità diretta o all'effetto anti-PG.
Gastrointestinali:
anoressia, nausea, diarrea, epigastralgie, ematochezia, ulcere
gastro-duodenali. I fattori di rischio per la gastropatia da FANS
sono: età avanzata, storia di ulcera, uso concomitante di
cortisonici ed anti-coagulanti, malattie sistemiche severe, dosaggi
elevati e/o l'associazione di un altro FANS, infezioni da
Helicobacter pylorii, fumo di sigaretta, alcool.
SNC:
vertigini, tinniti, ipoacusie in caso di iperdosaggio.
Renali:
edemi, ritenzione idrica, ematuria, nefrite allergica, nefropatia da
abuso di analgesici .
Pneumologici
e respiratori: l'intolleranza all'ASA è presente nel
10%-40% degli asmatici adulti (asma intrinseco e poliposi nasale) ed
è rara in età pediatrica. Tali soggetti tollerano
paracetamolo, nimesulide e COX-2 selettivi. L'orticaria da aspirina
forse è predittiva di orticaria cronica.
Pseudoporfiria:
segnalata la comparsa di cicatrici al volto con l'uso, per lo più,
di naprossene ed acido niflumico (fotosensibilità?).
QUALI
- SALICILATI: ASA
- DERIVATI DEL PARAMINOFENOLO: paracetamolo
- DERIVATI DELL' ACIDO PROPIONICO: ibuprofene, flurbiprofene, ketoprofene, naprossene
- DERIVATI DELL' ACIDO INDOLACETICO: indometacina, sulindac, tolmentina
- DERIVATI DELL' ACIDO ARILACETICO: diclofenac, ketorolac
- DERIVATI DELL' ACIDO ENOLICO: oxicami ->piroxicam, meloxicam; pirazolidindioni ->fenilbutazone
- SULFANILIDI: nimesulide
- FURANONI DIARIL-SOSTITUITI: rofecoxib
- PIRAZOLI DIARIL-SOSTITUITI: celecoxib
…ALLA
PRATICA
1. FANS,
febbre e convulsioni febbrili
Fermo
restando che la febbre ha un ruolo battericida e virucida
estremamente importante, trattare la febbre deve avere come unico
obiettivo di fare stare bene un bambino che appare sofferente. La
terapia anti-piretica migliora il grado di attività e
vigilanza ma non influisce sull'assunzione di liquidi o sul
recupero dell'appetito (J Biol Med 1986;59), insomma come dice il
Nelson non influisce sul decorso della malattia che la determina.
Quindi il
quesito se trattare o meno la febbre rimane senza un'univoca
risposta, ma in letteraturs per lo più si evince che sia di
38.5-39°C la temperatura sopra cui intervenire con gli
anti-piretici.
Categorie
di rischio in cui la terapia della febbre deve essere messa in atto
quanto prima: bambini affetti da patologie cardio-polmonari croniche,
da disturbi metabolici (es. alcune acidosi, organicoacidurie etc.),
da alcune malattie neurologiche, bambini con emoglobinopatie (es.
anemia falciforme).
Una
novità è rappresentata dal nuovo atteggiamento verso i
bambini che hanno presentato in precedenza CONVULSIONI FEBBRILI. Le
convulsioni derivano dal brusco incremento della temperatura
corporea, più che dal raggiungimento di una determinata
temperatura. Dato che nel momento in cui ci si rende conto che un
bambino ha la febbre tale incremento si è già
verificato, ne deriva la relativa inefficacia della profilassi
dell'iperpiressia nei pazienti con pregresse convulsioni febbrili.
(Arch Dis Child 2003;88:641-2)
KEY
MESSAGES:
- dalla
diffusione dell'uso del paracetamolo la Sindrome di Reye è
circa sparita (da 500 casi/anno a 2 casi/anno; NEJM 1999;
340:1423-4); N.B. gli effetti collaterali del paracetamolo, già
rari, sono ancora più rari nei bambini al di sotto dei 6 anni
-
l'ibuprofene ha sicuramente pari efficacia di paracetamolo e ASA,
nei confronti del paracetamolo ha pari ottima tollerabilità;
sembra avere una efficacia maggiore e più duratura se la
temperatura è <38.8°C (J Pediatr 1991;119), è
più efficace nei bambini <1 anno (J Pediatr 1992;121),
possiede anche un'azione anti-flogistica ed è pertanto utile
nelle URI (J Int Med Res 1984;12)
- si
raccomanda l'uso di paracetamolo 5-15 mg/kg/dose ogni 4-6 ore
oppure di ibuprofene 5-10 mg/kg/dose ogni 6-8 ore; sono utili anche
le spugnature d'acqua tiepida (Pediatr Drugs 2001;3:817-58)
- in un
bambino con storia di convulsioni febbrili la febbre va trattata come
in un altro bambino e deve essere tenuto a disposizione un
antiepilettico rettale o per os (diazepam già predosato per
via rettale nella preparazione Micronoan, il dosaggio orale è
di 0.3 mg/kg); non raccomandata la profilassi antiepilettica
prolungata.
2. FANS e
dolore
NON E'
VERO che: i bambini hanno maggior tolleranza al dolore; i bambini
hanno poco o nessun ricordo dell'esperienza dolorosa; i bambini
sono più sensibili agli effetti collaterali degli analgesici;
i bambini hanno un maggior rischio di assuefazione ai narcotici!
Le PG
sensibilizzano i nocicettori a stimoli meccanici e chimici
(diminuendo la soglia dei recettori polimodali delle fibre C);
l'infiammazione stessa quindi sensibilizza i nocicettori a stimoli
usualmente sub-liminali. E' in questo meccanismo che intervengono i
FANS, agendo soprattutto nel dolore lieve e moderato. Per il dolore
più severo invece è necessario utilizzare, senza paura,
farmaci oppiacei e affini (Ved. Tabella 2).
L'associazione
di FANS ed oppiacei spesso riduce il dosaggio utile di questi ultimi.
Molto efficace è l'associazione paracetamolo+codeina.
KEY
MESSAGES: paracetamolo (10-15 mg/kg ogni 4-6 ore) ed ibuprofene (5-10
mg/kg ogni 6 ore) hanno pari efficacia analgesica degli altri FANS, a
fronte di un ridotto rischio di effetti collaterali.
3. FANS e
artrite giovanile idiopatica
Nel
30-50% dei pazienti il solo FANS è SUFFICIENTE a controllare
l'artrite (Tabelle 3,4,5).
Tabella
3. La scaletta terapeutica nella JIA oligoarticolare.
Tabella
4. La scaletta terapeutica nella JIA poliarticolare.
Tabella
5. La scaletta terapeutica nella JIA sistemica.
KEY
MESSAGES: Ricordiamo il paradosso di Hutchinson (Cl Rheum Dis 1984)
per l'uso dei FANS nell'artrite reumatoide giovanile: ”Il solo
modo corretto di usare i FANS per un singolo paziente è di
provarli in successione uno dopo l'altro. Il 50%dei soggetti non
risponde ad un primo FANS; di questi il 50% di nuovo non risponde ad
un secondo FANS.” I FANS sono solo sintomatici e non modificano la
storia naturale della malattia; sono fondamentali per ridurre il
dolore, permettere l'esecuzione della FKT e mantenere la
funzionalità articolare.
4.
Emicrania, coliche ed affini
La colica
renale è rara nell'infanzia, legata a calcolosi urinaria o
altra pat. renale ematurica (tumore, trauma, necrosi papillare,
idronefrosi). Classicamente viene trattata con indometacina ed
iperidratazione.
Nell'adulto
si segnala la particolare efficacia di piroxicam (40 mg i.m.),
chetorolac (30 mg i.m.) e diclofenac (75 mg i.m.). (Eur J Clin
Pharmacol, 1998;54:455-8) (Eur J Med Res, 1999; 4: 23-6)
La misura
del calcolo (</> 6 mm) è il fattore prognostico
principale nella risposta alla terapia analgesica (Eur J Med Res
2002; 9:135-9).
Emicrania/cefalea
interessano fino al 25% dei bambini (anche solo saltuariamente).
Nell'infanzia sono frequenti i cosiddetti equivalenti emicranici:
- - vertigine parossistica benigna
- - sindrome periodica (DAR e vomito acetonemico)
- - torcicollo parossistico benigno
- - emiplegia alternante del lattante
Esistono
pochi studi clinici controllati per il trattamento della cefalea in
età pediatrica (0-12 aa):
-
ibuprofene sosp. in singola dose (7,5 mg/Kg ) x os è efficace
nel trattamento della cefalea (particolarmente nei b.maschi) ed è
ben tollerato (Headache 2002;42: 780-6)
- il
chetoprofene a 25 mg in singola dose dà più rapidamente
sollievo del paracetamolo (Headache 1998;38:579-89), mentre sia a 75
che a 150 mg è efficace come lo zolmitriptan nell'attacco di
cefalea nei bambini ed è ben tollerato (Neurology
2002;58:1660-5)
- i FANS
(paracetamolo ed ibuprofene) sono usati nell'attacco
lieve-moderato; negli attacchi moderati-severi il FANS si associa con
antiemetici (es. Aspirina + Plasil=sumatriptan).
La
dismenorrea è motivo frequente di utilizzo dei FANS come
analgesici. 2/3 delle teen-agers americane soffrono di dolori
mestruali crampiformi (10% assente a scuola).
La
dismenorrea primitiva, cioè in assenza di condizioni
patologiche pelviche, è la forma più comune. Deriva dal
rilascio di PGE2 e PGF2 endometriali, che determinano contrazione del
miometrio e quindi dolore.
La
dismenorrea secondaria deriva da anomalie strutturali di utero o
cervice (corpi estranei, endometriosi, endometrite).
I FANS,
inibendo la sintesi di PG, danno beneficio se somministrati il giorno
prima delle mestruazioni (raramente sono necessari dopo il primo
giorno).
5. ASA
quando e sindrome di Reye
Nel
Reumatismo Articolare Acuto il farmaco di prima scelta resta l' ASA
a 80-100 mg/kg/die in 4 dosi, fino a normalizzazione indici di
flogosi. Nella cardite la raccomandazione è di utilizzarlo per
12 settimane.
I livelli
sierici terapeutici dell'ASA sono 15-30 mg/ml. NB LIMITE DI
SICUREZZA = 100 mg/kg
DOSAGGI
ELEVATI (> 25mg/dl) _ SALICILISMO (nausea, vomito, letargia,
tinnito, sordità, cefalea _ tachicardia, tachipnea,
agitazione, acidosi metabolica, alcalosi respiratoria _ iperpiressia,
convulsioni, coma)
CONTROINDICAZIONI:
varicella, influenza (per la sindrome di Reye); linfomi, gotta (per
l'effetto urico-ritentore)
La
SINDROME DI REYE è un'encefalopatia acuta con deficit della
funzionalità epatica conseguente ad infezioni delle alte vie
respiratorie o varicella ed ASSOCIATA all' assunzione di ASA (BMJ
2001;322:1591-2)
Deriva da
un difetto, altrimenti inespresso, del metabolismo mitocondriale.
Sintomi:
- vomito protratto, delirio, letargia, convulsioni _ coma (ipertens.
endocranica)
- _ transaminasi, CPK, LDH e NH3
- _ protrombina e glucosio
1986:
ASPIRINA viene controindicata nei bambini <12 anni (BMJ
1986;292:1543-4)
2002: la
controindicazione viene estesa ai <16 anni! (BMJ 2002;325:988)
6. FANS
come anti-aggreganti
L'uso
dell'ASA nella PROFILASSI ANTI-TROMBOTICA prevede la dose di 5-10
mg/Kg/die in monodose in:
- - pazienti a rischio di eventi aterotrombotici (Emerg Med Clin North Am 2002;20:671-85)(Clin Rheumatol 2002;21:345-6)
- - pazienti affetti da sindrome antifosfolipidica (Semin Arthritis Rheum 1999; 29:182-90)
- - portatori di by-pass (J Rheumatol 1995;22:2103-13)
- N.B. La somministrazione, a parità di dose, ogni giorno vs. ogni 3 giorni diminuisce la tossicità e ha pari efficacia! (Clin Appl Thromb Hemost 2001; 7:53-7)
- La dose di 50-100 mg/kg in 4 dosi va somministrata nella fase acuta di:
- - malattia di Kawasaki
- - trombosi venosa superficiale
- - policitemia vera (case report)
Nella
Kawasaki l'ASA ha 2 funzioni: nella fase acuta a dosi
antinfiammatorie (80-100 mg/kg/die in 4 dosi) fino alla defervescenza
della febbre e a PLT >400.000; poi a dosi antiaggreganti (3-5
mg/kg/die in 1 dose) a lungo termine, fino a che le lesioni cardiache
non siano risolte (2-4% anomalie coronariche con IVIG (Curr Rheumatol
Rep 2000;2:324-9);7,5% anomalie coronariche con sola ASA (Clin Exp
Rheumatol 2002;20:421-6)) ->per un minimo di 6 settimane, fino a
tutta la vita (Arch Dis Child 2002; 86: 286-290).
7. Dotto
di Botallo
Durante
la vita fetale la maggior parte del sangue arterioso polmonare viene
deviato attraverso il dotto arterioso (di Botallo) nell'aorta. La
chiusura funzionale del dotto normalmente si verifica subito dopo la
nascita. Se il dotto rimane pervio quando la resistenza vascolare
polmonare diminuisce, il sangue aortico viene deviato nell'arteria
polmonare. Quando un neonato a termine presenta una pervietà
del dotto di Botallo (PDA), si riscontra sia un deficit della tonaca
endoteliale mucosa che di quella muscolare media del dotto; nel
prematuro con PDA invece l'anatomia del dotto è normale->
la PDA deriva dall'ipossia intrauterina fisiologica e
dall'immaturità. Una PDA nel neonato a termine che perduri
oltre le prime settimane di vita difficilmente si risolverà
senza chirurgia, mentre nel pretermine la chiusura del dotto di
Botallo avverrà spontaneamente o sarà facilmente
favorita dall'intervento farmacologico. Esistono due opzioni
terapeutiche:
INDOMETACINA
->
come PROFILASSI nel neonato di PN<1250gr a 0.1 mg/kg x1 ogni
gg.per 6 gg.
-> nel
neonato SINTOMATICO: se < 48h di vita 0,2mg/kg prima dose e poi
0,1mg/kg per altre due dosi in 24-48h; se 2-7 gg di vita 0,2 mg/kg
per tre dosi in 36h-3 gg ; se > 7 gg di vita 0,2 mg/kg prima dose
e poi 0,25 mg/kg per altre due dosi in 24-48h.
MA il
20-30% fallisce e c'è un minimo rischio di effetti
collaterali (effetti renali, sanguinamenti intestinali, NEC).
IBUPROFENE
Acta Ped
2000;89:1369-74 ->80 pretermine< 34 sett.: 40 neonati hanno
ricevuto profilassi entro le prime 48 h, 40 trattamento sintomatico
(ECO); 10 mg/kg prima dose e poi 5 mg/kg a 24 e 48 h ‡ pari
efficacia nei 2 gruppi, nessuna NEC.
8. Altri
usi: cheratolitici, FC, polipi adenomatosi del colon
Azione
antinfiammatoria polmonare in FC con ibuprofene a 20-30 mg/kg/die
(Ther Drug Monit 2002;24:315-21) (Ped Drugs 2002; 4:381-9).
Azione
cheratolitica ASA (+ac.benzoico) in dermatiti eczematose e micosi e
per asportazione di verruche e calli (10-20% in collodio).
Prevenzione
del cancro del colon e soppressione della formazione di polipi in
pazienti con poliposi familiare del colon (Gastroenterol Clin. North.
Amer 1996;25:773) (N. Engl J Med 2000;342: 1946).
Farmaco | Principali
formulazioni | Dose | Intervallo | Dose
massima al giorno | Antagonista
/ antidoto | Effetti
collaterali | Commento |
Paracetamolo | Tachipirina
Scir.
2.4%
Gtt.
10%
(1
gtt=5mg)
Cpr
500 mg
Flashtab
250-500mg
Supp.
125-250-500-1000 mg
Efferalgan
Con
codeina:
Tachidol
Lonarid
CoEfferalgan | 10-15
mg/kg
p.o. /
p.r.
se
>60kg
650 mg
p.o. | 4-6
ore | 75mg/kg
(4 gr.
se>60kg) | Acetilcisteina | Come i
FANS. Epatotossicità, nefrotossicità, rash cutanei
rari, casi isolati di neutropenia-pancitopenia-metaHb | E'
l'antipiretico più usato ed “innocuo”, a fronte di
un'assente effetto antiflogistico.
L'associazione
con codeina ne potenzia l'effetto analgesico. |
Ibuprofene | Nureflex
Sosp.
Bamb.
Brufen
Cpr.400-600
mg
Bust.
600 mg
Supp.
600 mg
Crema
10% | 6-10
mg/kg
p.o. | 6 ore | 40mg/kg
(2,4
gr. se>60kg) | Come i
FANS.
Visione
offuscata, diplopia. | E'
considerato il più sicuro tra i FANS, ottimo analgesico ed
antipiretico. Si concentra molto bene a livello delle membrane
sinoviali. Sembra aumentare il rischio di fascite streptococcica
in corso di varicella e sindrome da shock tossico.
Suo
analogo è il flurbiprofene (Froben). | |
Chetorolac | Toradol
Fiale
EV 30 mg
Fiale
IM EV 10 mg
Supp.
30 mg
Cpr.
Riv 10 mg
Gtt.
2% | 0.5
mg/kg
e.v.
0.25-1
mg/kg/die
p.o.
se >
60 kg
10 mg
p.o.
30 mg
e.v. 0.17-0.21 mg/kg/h | 6 ore
infusione
continua | L'uso
non dovrebbe superare i 5 giorni. | Come i
FANS. | E'
considerato un potente antidolorifico, soprattutto nel
post-operatorio. Particolarmente efficace l'infusione continua. | |
Tramadolo | Contramal
Gtt.
10% (1gtt=2.5 mg)
Cpr.
100-150-200 mg
Cps.
50 mg
Supp.
100 mg
Fiale
50-100 mg | 1-2
mg/kg
p.o.
se
>50kg
50-100
mg/dose
300 mg
in 500 cc SG/ 24h | 6 ore
infusione
continua | Vertigini,
nausea, vomito, sedazione, secchezza delle fauci, convulsioni | Agisce
con azione diretta sui recettori mu per gli oppiacei e modulando
il sistema monoaminergico. Induce minore depressione respiratoria
rispetto agli oppioidi, mentre non ha proprio effetti su
emodinamica e apparato gastrointestinale. Non determina tolleranza
né dipendenza. Ufficialmente non indicato nei bambini. | ||
Codeina | Codeina
Cpr.
30 mg
Con
paracetamolo:
Tachidol
Lonarid
CoEfferalgan | 0.5-1
mg/kg p.o.
se>50kg
30-60
mg
p.o. | 3-4
ore | 240 mg | Depressione
del centro del respiro. | Anche
inibitore centrale della tosse. Ha attività analgesica pari
al 25% di quella della morfina, rispetto alla quale provoca meno
frequentemente effetti collaterali. L'aumento della dose non
determina maggior efficacia. Piuttosto è utile
l'associazione con i FANS nel potenziarne l'azione. Da sola
pare meno efficace del chetorolac. | |
Fentanyl | Fentanest
Fiale
IM EV 0.5 mg | 0.5-1
mcg/kg e.v.
se>50kg
25-50
mcg
0.5-2
mcg/kg/h
e.v. | 4-8
ore
inf.
continua | Naloxone | Rigidità
della parete toracica, depressione del centro del respiro.
Clearance
rallentata dopo chirurgia addominale neonatale. | Per lo
più utilizzato come sedativo analgesico per procedure
associate a dolore moderato/severo o nel post-chirurgico in
infusione; la recente formulazione transmucosale orale permette
analgesia rapida in pazienti senza accesso venoso; la nuova
formulazione transdermica è utile nel paziente oncologico.
Molto usato nel neonato. | |
Meperidina | Petidina
Fiale
IM EV 100 mg | 0.8-1
mg/kg
e.v.
se>50kg
50-75
mg
e.v.
2-3
mg/kg
p.o.
se>50kg
100-150
mg
p.o. | 2-3
ore
3-4
ore | Disforia,
convulsioni | A
basse dosi è utile nel trattamento dei tremori
postoperatori o della rigidità dopo le infusioni di
amfotericina B, ma ha maggiori effetti collaterali e minore
efficacia analgesica rispetto alla morfina. | ||
Morfina | Morfina
cloridrato galenico
Fiale
10-20 mg | 0.1
mg/kg
e.v.
se>50kg
5-8 mg
0.03-0.06
mg/kg/h
0.3-0.6
mg/kg
p.o.
se>50kg
15-20
mg | 2-4
ore
inf.
continua
3-4
ore | Depressione
del centro del respiro, soprattutto nei neonati e nei pazienti con
patologia respiratoria cronica. Attenzione a ipotensione e
broncospasmo. | E'
più efficace sul dolore sordo e continuo che sul dolore
acuto ed intermittente. |
Tabella
2. I farmaci del dolore nel bambino. (Berde CB, Sethna NF. Analgesics
for the treatment of pain in children. NEJM 2002;347:1094-1103)
(Krauss B, Green SM. Sedation and analgesia for procedures in
children. NEJM 2000;342:938-945.)
Vuoi citare questo contributo?