Rivista di formazione e aggiornamento di pediatri e medici operanti sul territorio e in ospedale. Fondata nel 1982, in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri.
M&B Pagine Elettroniche
Pediatria per l'ospedale
Malattia
meningoccica
(Parte
prima)
La
recente disponibilità di un vaccino coniugato contro il
meningococco, che ha già dimostrato la sua efficacia
nell'epidemia da meningococco gruppo C, manifestatasi di recente nel
Regni Unito, ha richiamato l'attenzione sulla malattia
meningococcica. Una recente rivista sull'argomento è comparsa
sul New England Journal of Medicine (2001, 344:1378-88), scritta da
NE Rosenstein e collaboratori.
Epidemiologia
della malattia meningococcica
I
sierogruppi A, B e C sono responsabili del maggior numero dei casi di
malattia meningococcica nel mondo. I sierogruppi B e C sono più
diffusi in Europa e nelle Americhe e i sierogruppi A e C sono più
diffusi in Asia e in Africa. Israele e Svezia sono i soli due Paesi
che hanno riportato un aumento di malattie da sierogruppo Y. La
malattia meningococcica (MM) da sierogruppo B ha raggiunto il 68% dei
casi riportati in Europa fra il 1993 e il 1996 e che ha causato
epidemie nei Paesi sviluppati fra 5 e 50 casi/100.000 abitanti.
In
assenza di un vaccino efficace contro il sierogruppo B, un'epidemia
da questo agente determina una maggior morbilità e letalità.
In
Africa nelle regioni comprese fra l'Etiopia e il Senegal si
verificano epidemie da meningococco gruppo A: in queste aree
l'incidenza della MM è di molte volte superiore a quella che
si verifica nei Paesi industrializzati, con una letalità del
10%, molto simile a quella dei Paesi industrializzati. In realtà
questa percentuale non sembra essere reale in quanto non tiene conto
dei pazienti che muoiono prima di raggiungere l'ospedale, che, in
questi paesi, sarebbero la maggioranza.
In
Italia nel 1997 sono stati notificati 207 casi di meningite
meningococcica e nel 1998 ne sono stati notificati 162 (Ministero
della Sanità): non sono state diffuse notizie su quale tipo
sia attualmente responsabile di questi casi.
In
USA dal 1960 l'incidenza delle malattia meningococcica è
rimasta stabile: dallo 0,9 a 1,5 casi per 100.000 abitanti per anno,
con 2500-3000 casi per anno.
La
malattia meningococcica può avvenire per tutto l'anno, però
la maggior parte dei casi avviene in inverno e nella prima parte
della primavera. Il numero di casi è più elevato fra i
lattanti nei quali gli anticorpi protettivi non si siano ancora
sviluppati; l'incidenza diminuisce nella seconda e terza infanzia per
risalire durante l'adolescenza e l'età adulta, quando si
verifica il maggior numero di casi (Rosenstein NE et al, 1999). In
USA nel periodo fra il 1992 e il 1996 il 28% delle persone colpite
aveva da 12 a 29 anni: questo rilievo ha importanti conseguenze
quando si intraprenda una strategia preventiva.
Viene
riportato che in USA si verificano epidemie ogni 8-12 anni: negli
ultimi anni la frequenza di epidemie localizzate è aumentata.
La maggior parte di queste epidemie è dovuta al sierogruppo C.
Eziologia
e patogenesi
LaNeisseria meningitidis è un diplococco aerobio, gram
negativo, che si isola bene in terreni agar cioccolato. I
meningococchi vengono suddivisi in sierogruppi a seconda della
reattività immunologica dei polisaccaridi della loro capsula.
Sebbene i sierogruppi siano almeno 13, la maggior parte delle
malattie è dovuta ai sierogruppi A e C, i cui polisaccaridi
presenti nei vaccini sono efficaci per la prevenzione, e al gruppo B
che possiede un polisaccaride della capsula che è poco
immunogeno per l'uomo.
I
meningococchi vengono suddivisi anche sulla base delle loro proteine
della membrana esterna in classe 1 (sierosottotipo) e classe 2 e 3
(sierotipi). I meningococchi si suddividono anche in base ai
lipo-oligosaccaridi (immunotipi) (Vedi Tabella n.1).
Tabella
n. 1 - Classificazione e funzione dei componenti la membrana esterna
della Neisseria meningitidis
Componente | Funzione | Classificazione | ||
Capsula | Protegge
dalla batteriolosi e dalla fagocitosi complemento dipendente | 13
sierogruppi (A, B, C, E-29, H, I, K, L, M, W-135, X, Y, Z) | ||
Proteine
della membrana esterna | ||||
Porine | Creano
pori attraverso i quali passano piccoli soluti idrofilici,
cationi o anioni-selettivi | |||
por A | Proteina
classe 1 della membrana esterna (sierotipizzabile) | |||
por B | Proteine
classe 2 o 3 della membrana esterna (sierotipizzabile) | |||
Proteine
associate all'opacità | ||||
OpA | Promuove
l'aderenza alle cellule ospiti e ai leucociti | Proteine
classe 5 della membrana Esterna | ||
OpC | Promuove
l'aderenza alle cellule ospiti | |||
Proteina
modificabile con la riduzione | Sconosciuta | Proteina
classe 4 della membrana esterna | ||
Lipopolisaccaridi | Hanno
potente attività endotossica | 13
immunotipi | ||
Pili | Promuovono
l'aderenza iniziale all'epitelio e alle cellule endoteliali e
agli eritrociti | Classe
I e II |
I
meningococchi hanno anche la possibilità di scambiarsi
materiale genetico, responsabile della produzione della capsula, per
cui essi possono passare dal gruppo B a C e viceversa. Questo
cambiamento può divenire un importante meccanismo di virulenza
con l'uso diffuso di vaccini, che forniscono una protezione per un
singolo sierogruppo.
Gli
uomini sono la sola riserva del meningococco e il naso-faringe è
la sede dalla quale il meningocco viene trasmesso per aerosol o con
le secrezioni. Quando il meningococco supera le difese dell'ospite,
esso si attacca alla superficie microvillosa delle cellule
cilindriche non ciliate della mucosa, dove si moltiplica. I pili sono
l'adesina principale che ha come obiettivo il recettore CD46, una
proteina cofattore di membrana. Successivamente le proteine associate
all'opacità, Opa e Opc si legano al CD66 e ai recettori
eparansolfato proteoglicani rispettivamente. Il legame stimola la
penetrazione del meningococco nella cellula epiteliale; in tal modo
esso può superare l'epitelio mucoso per mezzo dei vacuoli
fagocitici. La sopravvivenza del meningococco nelle cellule
epiteliali può essere facilitata dalla proteasi IgA1 e dalla
porB. Il 5-10% degli adulti sono portatori asintomatici di ceppi di
meningococco, la maggior parte dei quali non sono patogeni. In un
piccolo numero di persone, il meningococco penetra attraverso la
mucosa e raggiunge il torrente circolatorio, causando una malattia
sistemica. Nella maggior parte delle persone tuttavia lo stato di
portatore è un processo immunizzante, che porta alla
formazione di anticorpi protettivi generalizzati.
Fattori
di rischio
Come
abbiamo visto i meningococchi sono usualmente batteri presenti negli
uomini: solo una parte di essi determina una malattia invasiva. I
meningococchi associati a una malattia invasiva elaborano una
capsula, che fornisce protezione dall'essiccamento durante la
trasmissione e li aiuta nella evasione dai meccanismi immuni
dell'ospite.
Il loro
potenziale patogeno è aumentato dalle adesine, come dai pili,
dai fattori specifici di acquisizione di nutrienti, dai meccanismi
che permettono l'acquisizione del ferro dalla lattoferrina umana,
dalla transferrina e dall'emoglobina. Ma il fattore principale di
virulenza è costituito dalla liberazione delle vescicole della
membrana esterna, che sono formate da lipooligosaccaridi
(endotossine), proteine della membrana esterna, fosfolipidi e
polisaccaridi della capsula. L'endotossina del meningococco è
strutturalmente diversa dai lipooligosaccaridi del batteri
gram-negativi intestinali. I meningococchi inoltre vanno incontro ad
autolisi, liberando DNA e componenti della parete cellulare che
inducono la cascata infiammatoria.
Le
persone che mancano o hanno una deficienza della lisi complemento
mediata anticorpo-dipendente (attività battericida) sono più
suscettibili alla malattia meningococcica. L'importanza dell'immunità
umorale viene direttamente dimostrata in un ricerca che mostra una
correlazione inversa fra incidenza della malattia in rapporto all'età
e acquisizione degli anticorpi battericidi del siero in rapporto
all'età. La correlazione diretta fra la suscettibilità
alla malattia meningococcica e l'assenza di anticorpi battericidi è
ulteriormente dimostrata dal reperto che le reclute militari con
dimostrabili anticorpi battericidi spesso diventano portatori ma non
contraggono la malattia (Goldschneider I et al., 1969a. 1969
b). Di recente l'attività opsono-fagocitica è stata
trovata giocare una parte importante nel fornire protezione contro la
malattia meningococcica.
Altri
difetti immuni, che possono conferire una predisposizione
all'infezione meningococcica invasiva, includono l'asplenia anatomica
e funzionale, una deficienza della properdina e una deficienza del
componenti terminali del complemento. Anche se è vero che
persone con queste situazioni hanno un rischio elevato di malattia
meningococcica, in effetti l'infezione avviene in una piccola
proporzione di casi.
L'acquisizione
dell'infezione dipende dalla probabilità che una persona ha
d'incontrare un batterio virulento. Nelle famiglie dove si manifesta
un caso di malattia meningococcica, il rischio di una malattia
invasiva nei familiari è da 400 a 800 volte superiore a quella
della popolazione. La razza nera e il basso livello socio-economico
rappresentano fattori di rischio. Anche il fumo attivo o passivo,
come anche le frequenti infezioni virali aumenta il rischio della
malattia meningococcica, aumentando la diffusione delle goccioline
respiratorie e diminuendo l'integrità funzionale e meccanica
della mucosa respiratoria, come barriera posta all'invasione.
Le nuove
reclute militari hanno una maggior rischio sia di malattia
meningococcica sporadica che di epidemie della malattia, in confronto
ad altro personale militare e alla popolazione in generale.
L'aumentato rischio è probabilmente collegato con la
promiscuità di persone provenienti da aree geografiche diverse
e che quindi albergano ceppi diversi di meningococco.
Manifestazioni
cliniche
La
clinica della malattia meningococcica si distingue difficilmente da
quella di malattie più comuni e meno gravi.
La
localizzazione meningeale, conseguenza della diffusione ematogena,
avviene in circa il 50% dei pazienti ed è simile a quella
delle altre meningite purulente acute, per l'inizio improvviso della
cefalea, della febbre, della rigidità della nuca, della
nausea, vomito, fotofobia e alterazione dello stato mentale. Nei
lattanti l'infezione meningeale può avere un inizio più
lento, con segni poco specifici e senza rigidità della nuca;
si può avere tuttavia una tumefazione della fontanella. La
Neisseria meningitidis si ritrova in circa i ¾ dei pazienti.
La sepsi
meningococcica, detta anche meningococcemia, avviene solo nel 5-20%
dei pazienti. La meningococcemia è caratterizzata da un inizio
improvviso di febbre e da un rash, che può progredire fino
alla porpora fulminante, associata a una grave ipotensione, a
emorragia surrenalica acuta (sindrome di Waterhouse-Friderichsen) e
insufficienza multiorgano.
La
polmonite si riscontra nel 5-15% dei pazienti con malattia
meningococcica invasiva. La polmonite meningococcica è
difficile da diagnosticare, perché l'isolamento del batterio
dallo sputo non permette di distinguere i portatori dai soggetti
malati. A volte il mancato riconoscimento dipende dai medici che non
ritengono il meningococco responsabile della polmonite.
Altre
volte alla malattia meningococcica si associano: congiuntivite, otite
media, epiglottite, artrite, uretrite e pericardite. Di rado i
pazienti hanno una meningococcemia cronica, una sindrome
caratterizzata da febbre intermittente, esantema, artralgie e
cefalea.
Prima del
1920 la malattia era mortale nel 70% dei casi; l'uso, prima della
sieroterapia, poi dei sulfamidici e poi degli antibiotici ha
profondamente modificato il decorso della malattia. Ma nonostante
queste cure dal 9 al 12% dei pazienti va incontro a morte; nei
pazienti con sepsi menigococcica la letalità arriva al 40%.
Dall'11 al 19% dei sopravvissuti alla meningite presenta delle
sequele, come sordità, alterazioni neurologiche o perdita
delle funzione di un arto.
Diagnosi
La
modalità classica per la diagnosi di malattia meningococcica è
la coltura, dal sangue o dal liquor; tuttavia, quando siano stati già
somministrati degli antibiotici, la sensibilità della coltura
è bassa. La colorazione di Gram del liquido cerebro-spinale
rimane ancora un metodo rapido e accurato per identificare la
Neisseria meningitidis. Anche le metodiche per il riconoscimento dei
polisaccaridi nel liquor hanno trovato larga applicazione: esse sono
anche utili per il riconoscimento del gruppo, anche se sono frequenti
i risultati falsamente positivi, specialmente quando di tratti del
meningococco gruppo B. La ricerca degli antigeni nelle urine non ha
fornito buoni risultati. La PRC (Polymerase Chain Reaction) è
utile per l'identificazione del sierogruppo, a seconda del DNA della
Neisseria meningitidis e non richiede la presenza di microrganismi
interi per la diagnosi. Essa inoltre è utile per una diagnosi
rapida
Tabella
n.2. - Quadri clinici della malattia meningococcica
Meningite
meningococcica | |
Batteriemia
meningococcica | |
Meningococcemia
(porpora fulminante e sindrome di Waterhouse-Friderichsen) | |
Infezione
delle vie aeree:
| -
polmonite
-
epiglottite
-
otite media |
Infezione
focali:
| -
congiuntivgite
-
artrite settica
-
uretrite
-
pericardite purulenta |
Meniningococcemia
cronica |
Bibliografia
Goldschneider
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The role of humoral antibodies - J Exp Med 129, 1307-26, 1969
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II. Development of natural immunity - J Exp Med 129, 1327-48, 1969
Rosenstein
NE, Perkins BA, Stephens DS et al - The changing epidemiology of
meningococcal disease in the United States 1992-1996 - J Infect Dis
180, 1894-901, 1999
Rosenstein
NE, Perkins BA, Stephens DS et al - Meningoccal disease - N Engl J
Med 344, 1378-88, 2001
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