Rivista di formazione e aggiornamento di pediatri e medici operanti sul territorio e in ospedale. Fondata nel 1982, in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri.
Novembre 1998 - Volume I - numero 9
M&B Pagine Elettroniche
Il punto su
Glomerulonefrite
acuta
Dipartimento
di Pediatria - Università di Firenze
Ssbega'intende
col nome di glomerulonefrite (GN) una malattia caratterizzata da
infiammazione e da proliferazione cellulare all'interno del
glomerulo, associata a ematuria (in generale macroematuria). Questa
definizione esclude molte importanti glomerulopatie non proliferative
o sclerosanti, come la glomerulopatia membranosa, la malattia legata
alla membrana basale sottile, la glomerulosclerosi focale segmentale,
la nefrosi a lesioni minime, la nefropatia in corso d'infezione da
HIV e la nefropatia diabetica. L'ematuria dei pazienti con GN è
caratterizzata dalla presenza di emazie dismorfiche e/o di cilindri
granulosi nelle urine, reperti che aiutano a differenziare l'ematuria
di origine glomerulare dai sanguinamenti extraglomerulari.
I
pazienti con GN hanno uno dei seguenti quadri clinici:
-
ematuria asintomatica, cioè senza altri sintomi o segni
-
glomerulonefrite acuta
-
glomerulonefrite rapidamente progressiva
- alcuni
tipi di sindrome nefrosica
-
glomerulonefrite cronica
Meccanismi
dell'infiammazione glomerulare
Sia
l'immunità umorale che l'immunità cellulare sono
responsabili dell'infiammazione del glomerulo renali.
Lelesioni glomerulari, dipendenti dall'immunità umorale
(anticorpi) si verificano secondo due meccanismi:
a) gli
anticorpi si legano a un componente strutturale del glomerulo
(sindrome di Goodpasture e lupus eritematoso sistemico) o a materiale
che non è intrinseco al glomerulo, ma si ritrova in esso per
caratteristiche le sue fisico-chimiche
b) forme
circolanti di complessi antigene-anticorpo, che siano sfuggite per le
loro dimensioni all'allontanamento da parte delle cellule del
reticolo-endotelio si depositano nel glomerulo: sono stati
individuati numerosi antigeni esogeni ed endogeni implicati nella
formazione di questi complessi antigene-anticorpo.
Le
lesioni glomerulari possono dipendere anche dall'attivazione delle
cellule dell'immunità, attraverso vari meccanismi:
a) studi
sperimentali nel topo hanno dimostrato che il trasferimento di
linfociti sensibilizzati ad animali trattati con dosi subnefritogene
di anticorpi determinano ipercellularità glomerulare, dovuta a
proliferazione di cellule del glomerulo e di leucociti giunti in
situ.
b) anche
nell'uomo le cellule T sono state ritrovate sia nelle glomerulopatie
proliferative che nelle non proliferative. Il trattamento con
ciclosporina, un inibitore specifico delle funzione delle cellule T,
è efficace in alcune malattie glomerulari, suggerendo che i
reperti degli studi sperimentali si possono applicare alle lesioni
glomerulari dell'uomo.
Dopo
l'inizio della lesione glomerulare, vengono attivate le numerose vie
dei mediatori pro infiammatori, prodotti sia dalle cellule che
giungono al glomerulo e lo infiltrano, sia dalle cellule che
risiedono di norma nel glomerulo renale (IL-6, IL-8, TGF-b
(transforming growth factor-b), TNF (tumor necrosis factor)).
L'attivazione del complemento, le influenze sui leucociti circolanti,
la sintesi delle citochine, la liberazione di enzimi proteolitici,
l'attivazione della cascata della coagulazione e la produzione di
mediatori lipidici pro infiammatori, sono tutti fattori presenti sia
nella GN sperimentale che nelle GN dell'uomo. Quando le cellule che
di norma fanno parte del glomerulo vengono attivate, in seguito
all'insulto iniziale, esse partecipano sia ai processi distruttivi
che ai processi riparativi. In particolare la matrice mesangiale si
rimodella in risposta alla lesione iniziale e genera segnali che sono
diversi da quelli trasmessi dalla normale matrice glomerulare e
possono rendere più facile l'attivazione e la proliferazione
sia delle cellule glomeruli, facenti parte del glomerulo, che di
quelle che in esso siano accorse.
Ma vi
sono altri processi che controllano l'amplificazione, la progressione
e la risoluzione della GN. In primo luogo le alterazioni emodinamiche
adattive a carico dei glomeruli, rimasti in funzione: queste
alterazioni causano iperfiltrazione compensatoria, ipertensione
intraglomerulare e anormale stress intravascolare. Le stesse forze
fisiche possono aumentare le lesioni glomerulari. Sia le cellule
interessate alla flogosi che l'apoptosi, o morte cellulare
programmata, sembrano avere un ruolo cruciale nella risoluzione della
GN o al contrario nell'evoluzione verso la cicatrice glomerulare.
Glomerulonefrite
acuta post-streptococcica
Delle 5
sindromi cliniche, sopra ricordate, quella che interessa maggiormente
la pediatria è la seconda , cioè la glomerulonefrite
acuta (GNA).
La
glomerulonefrite acuta è una sindrome caratterizzata
dall'inizio improvviso di:
-
ematuria, quasi sempre macroscopica (la GNA è la causa più
frequente di macroematuria nel bambino)
-
oliguria, fino all'anuria, dovuta alla
-
insufficienza renale acuta di vario grado, con caduta della
filtrazione glomerulare
-
proteinuria, di grado variabile, sempre in quantità inferiore
a quella che di norma s'incontra nella sindrome nefrosica
-
ritenzione di liquidi con edema; l'edema risulta più dalla
ritenzione renale di sodio, in seguito all'improvvisa diminuzione
della velocità di filtrazione glomerulare, piuttosto che come
conseguenza dell'ipoalbuminemia
-
ipertensione arteriosa, tanto più elevata quanto più
avanzata è l'età del paziente: oltre i 10-12 anni
l'ipertensione, sia pure di lieve grado, è la regola.
Eziologia
e patogenesi
Si
conoscono molti agenti infettivi, sia batterici, che virali e
protozoari, che possono portare a una GNA; ma l'agente infettivo più
comune, quello che classicamente è ritenuto responsabile della
GNA, è lo streptococco b-emolitico gruppo A (SBEGA): in questi
casi non si parla tanto di GNA post-infettiva, quanto di GNA
post-streptococcica.
Fra i
diversi tipi di streptococco, suddivisi in base alla proteina M, solo
alcuni danno GNA: le forme a partenza faringea (faringite acuta
streptococcica) sono nella maggior parte dei casi dovute a uno SBEGA
tipo 12, a diffusione inverno-primavera; invece le forme con
localizzazione dello streptococco alla cute sono dovute per lo più
al tipo 49 e compaiono nei mesi estivi. Perché alcuni ceppi
siano nefritogeni non è stato ancora sufficientemente
chiarito. Complessivamente la GNA è più spesso
associata a faringite che a piodermite ed è più spesso
sporadica che epidemica. Come risulta da quanto abbiamo detto è
evidente che ceppi di SBEGA nefritogeni sono diversi da quelli
reumatogeni (tipi 3, 5, 6, 14, 18, 19 e 24), per cui rappresenta un
evento eccezionale che in uno stesso soggetto, con una faringite
streptococcica, si possano verificare insieme una GNA e una malattia
reumatica.
l
meccanismo della lesione renale nella GNA post-streptococcica non è
stato ancora compreso completamente. Di norma si riscontrano depositi
di IgG e di C3 all'interno del glomerulo, suggerendo che sono in
gioco complessi immuni. Tuttavia rimane ancora da chiarire se le
lesioni infiammatorie che si riscontrano a livello glomerulare siano
dovute a complessi immuni circolanti o a complessi formatisi in situ.
Correntemente si pensa che uno o più antigeni streptococcici
con affinità per le strutture glomerulari si vanno a
localizzare nel glomerulo durante la fase precoce dell'infezione
streptococcica, seguiti, dopo 10-14 giorni, da una risposta immune
dell'ospite, in seguito alla quale l'anticorpo si attacca
all'antigene. L'antigene in causa è probabilmente
l'endostreptosina, una proteina che si ritrova nei ceppi nefritogeni,
dotata di attività streptochinasica, e una proteina legante la
plasmina (un precursore dell'esotossina B pirogenica). Sebbene la
concentrazione dei complessi immuni circolanti non sia correlata con
la gravità della malattia, essi possono contribuire alla
formazione dei numerosi depositi immuni intraglomerulari, dopo che
all'inizio in situ si sono formati complessi immuni, che hanno
alterato la permeabilità della membrana basale glomerulare. Di
recente è stata dimostrata l'importanza di alcune citochine
nella genesi della reazione infiammatoria (IL-6, IL-8, TGF-b
(transforming growth factor-b), TNF (tumor necrosis factor).
Alla
microscopia ottica la GNA post-streptoccica appare come un diffuso
processo proliferativo con un aumentato numero di cellule mesangiali
e di cellule endoteliali, spesso accompagnate da infiltrazione dei
lumi dei capillari e del mesangio da parte di cellule
polimorfonucleate, di monociti e di eosinofili. Nei casi più
gravi le cellule epiteliali e i macrofagi di accumulano nello spazio
di Bowman per formare semilune, che sono il segno evidente della GN
rapidamente progressiva.
All'immunofluorescenza
viene messo in evidenza l'aspetto grossolanamente granulare,
costituto da depositi di IgG e di C3 nel mesangio e nelle anse
capillari. I depositi immuni subendoteliali sono probabilmente
responsabili dell'afflusso in situ delle cellule infiammatorie: essi
sono rapidamente allontanati e possono non essere visti alle biopsie
renali, ottenute tardivamente nel corso della malattia. Alla
microscopia elettronica sono facilmente visibili grandi depositi
immuni, descritti come "gobbe" (humps), durante le prime
due settimane di malattia: esse tendono a diminuire fra la 4° e
l'8° settimana.
Manifestazioni
cliniche
La GNA è
rara nei bambini al di sotto dei 2 anni di età: essa colpisce
preferenzialmente soggetti fra i 3 e i 10 anni di età, con una
leggera prevalenza di maschi. Solo il 5% di tutti i casi ha meno di 2
anni e poco meno del 10% ha più di 10 anni.
Classicamente
il bambino che è ammalato di GNA ha sofferto 1-2 settimane
prima di un'infezione delle vie aeree superiori, dovuta allo SBEGA.
Egli presenta con grande frequenza macroematuria ed edema,
soprattutto al volto in zona periorale e periorbitaria, spesso in
modo improvviso, al mattino al risveglio. La variabilità della
sintomatologia può essere forte. La sofferenza renale può
andare da una lieve contrazione della diuresi, fino a una completa
anuria nei rari casi più gravi (Vedi Tabella
n.1).
tabella
1
Molto
frequenti | -ematuria,
spesso macroscopica |
-edema
(in genere periorbitale e periorale) | |
-ipertensione
arteriosa (soprattutto in età adolescenziale) | |
-oliguria,
eccezionalmente anuria | |
Frequenti | -sovraccarico
cardiocircolatorio, fino all'insufficienza cardiaca |
-pallore | |
Poco
frequenti | -encefalopatia
ipertensiva: confusione mentale, cefalea, |
ambliopia
transitoria, sonnolenza, convulsioni | |
-scarsa
febbre | |
-nausea | |
-dolori
addominali | |
Rari | -insufficienza
renale acuta, anuria |
La fase
acuta della malattia si risolve rapidamente: l'ematuria macroscopica,
gli edemi, l'oliguria e l'ipertensione si attenuano e scompaiono
entro 7-10 giorni; la creatinina, quando aumentata, ritorna ai valori
normali entro 4 settimane. La velocità di scomparsa delle
alterazioni a carico delle urine è più variabile:
l'ematuria, di tipo microscopico, non è più presente in
generale dopo 6 mesi, ma una lieve proteinuria persiste in un certo
numero di pazienti per 3 o più anni. Per qualche mese
l'ematuria può riapparire, come microscopica, in coincidenza
d'infezioni delle vie aeree superiori, anche a eziologia virale.
Diagnosi
Il quadro
clinico, pur polimorfo, è nella maggior parte dei casi
sufficientemente caratterizzato per indirizzare verso un giustificato
sospetto diagnostico.
Per
averne conferma, gli esami di laboratorio più utili sono:
1)
l'esame delle orine per la ricerca della proteinuria, dell'ematuria
e, elemento molto importante, dei cilindri eritrocitari, che vanno
ricercati nelle orine emesse da non più di mezz'ora
2)
attività complementare C3, che risulta diminuita nel 90% dei
casi. I valori tornano al normale entro 6-8 settimane
3) la
determinazione della creatininemia, ed eventualmente dell'azoto
ureico
4) la
ricerca e l'identificazione dello SBEGA nel faringe o eventualmente
nelle lesioni dermatologiche
In casi
particolari può essere utile anche:
a) la
determinazione della natremia, spesso abbassata per l'emodiluizione,
e della potassiemia, aumentata in qualche caso
c) la
ricerca degli anticorpi diretti verso i prodotti dello SBEGA: titolo
antistreptolisinico O (da ricontrollare dopo 10-14 giorni),
antistreptochinasi, antiialuronidasi, anti-desossiribonucleasi B e
altri. Il reperto di un aumento di uno o più titoli può
essere utile come conferma, ma non è diagnostico nemmeno nella
GNA post-streptococcica (circa un terzo degli streptococchi tipo 12
non producono streptolisina O e quindi non si accompagnano ad aumento
del titolo antistreptolisinico).
La
determinazione seriata dei componenti del complemento si è
dimostrata utile nella diagnosi precisa di questa malattia.
L'attività emolitica complementare totale e la concentrazione
di C3 sono diminuite precocemente nel decorso della GNA e nella
maggior parte dei casi tornano al normale in 6-8 settimane. Il
reperto di una concentrazione persistentemente bassa di C3, oltre le
8 settimane dall'inizio, deve far sorgere al pediatra il sospetto di
una nefrite in corso di un lupus eritematoso o di una GN
membrano-proliferativa, due condizioni che si accompagnano a un
abbassamento prolungato dell'attività del C3 (VediTabella n.2). In questi casi la biopsia renale trova
spesso una precisa indicazione.
In fase
acuta i reni risultano ingranditi all'indagine ECO.
Tabella
n.2
Cause
principali di GNA ipocomplementemica
| |
Malattie
sistemiche | Malattie
renali |
Systemic
Lupus Erithematosus | GNA
post-streptococcica |
Endocardite
batterica subacuta | GN
membrano-proliferativa |
Nefrite
da shunt | |
Crioglobulinemia |
Ladiagnosi differenziale iniziale va posta con:
- GNA,
dovuta ad agenti infettivi diversi dallo SBEGA
-
riacutizzazione di una GN cronica
- la
porpora di Schoenlein-Henoch
- la
malattia di Berger (nefropatia da IgA)
-
l'ipercalciuria
- la GN
familiare
-
l'infezione delle vie urinarie basse con macroematuria
- la
sindrome emolitico-uremica
- la
somministrazione di aspirina in un soggetto con difetto piastrinico
- il
tumore di Wilms
- un
trauma renale diretto o indiretto
Prognosi
L'attacco
iniziale giunge a risoluzione clinica completa entro 6-12 mesi.
La
prognosi a distanza, in soggetti con età inferiore ai 15 anni,
è quindi costantemente favorevole. L'evoluzione in cronicità,
così frequente nell'adulto, è nel bambino eccezionale.
Le recidive sono eccezionali.
Prevenzione
e trattamento
Nella GNA
è indicato il ricovero ospedaliero, per i primi giorni di
malattia, soprattutto nel soggetto di oltre 10 anni, che più
portato a presentare crisi ipertensive, che possono essere
responsabili di encefalopatia (ambliopia improvvisa e transitoria,
crisi convulsiva generalizzata) o di insufficienza cardiaca di tipo
congestizio, spesso combinate fra loro. Il ricovero è
consigliabile nei primi giorni di malattia anche per un inquadramento
preciso della macroematuria e per un controllo continuo della diuresi
e della pressione arteriosa. Nei primi giorni è utile anche un
bilancio idrico, per evitare sovraccarichi. Per almeno 5-7 giorni il
riposo è reso necessario dalla possibilità d'insorgenza
di un brusco rialzo pressorio, con le sue conseguenze sul sistema
nervoso centrale. Il tipo di alimentazione verrà rapportato
alla presenza e all'intensità dell'insufficienza renale.
Al
contrario di quanto avviene per la malattia reumatica, un trattamento
precoce dell'infezione streptococcica del faringe con penicillina G
non è sufficiente per impedire lo sviluppo della GNA.
Nei primi
giorni di malattia è tuttavia utile un trattamento con
penicillina G ritardo (benzatina 1.200.000 U) in un'unica
somministrazione per allontanare gli streptococchi dall'organismo.
Non esiste alcuna indicazione per il proseguimento del trattamento
con penicillina al di là della fase acuta, per anni, come
viene fatto nella malattia reumatica.
Sono
utili, in casi particolari, trattamenti sintomatici rivolti verso
l'ipertensione (inibizione dell'enzima convertente, di cui il
capostipite è il Captopril = Capoten, compresse 25 e 50
mg) o la oligo-anuria (diuretici dell'ansa, come laFusoremide, Lasix, compresse 25 mg e fiale 20, 250 e 500
mg).
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