Rivista di formazione e aggiornamento di pediatri e medici operanti sul territorio e in ospedale. Fondata nel 1982, in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri.
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Contributi Originali - Casi contributivi
Storia
di una famiglia con sindrome di Peutz Jeghers: importanza dello
screening strumentale anche nei soggetti asintomatici
*Clinica
Pediatrica, **Servizio di Radiologia IRCCS Burlo Garofolo,Università
di Trieste
Introduzione
La
Syndrome di Peutz Jeghers (SPJ) è una rara malattia genetica,
trasmessa con modalità autosomica dominante a penetranza
variabile, caratterizzata dalla presenza di polipi gastrointestinali
e pigmentazioni mucocutanee. La sua incidenza è stata stimata
fra 1: 25000 e 1:50 000, ma è ancora incerta.
Recentemente,
è stato localizzato un difetto correlato a livello del gene
STK11 (LKB1), localizzato sul cromosoma 19p13, che determina la
mancata produzione di una proteina (serina-treonina kinasi), capace
di sopprimere la proliferazione cellulare. A questi eventi si imputa
l'aumentata insorgenza, in età precoce, di tumori maligni,
intestinali ed extraintestinali, nei soggetti con SPJ (1).
Dalla letteratura emerge che una neoplasia insorge in una percentuale
variabile dal 32% al 53% dei pazienti con SPJ (1,2,3,4).
Da una metanalisi su 210 casi (Giardiello et al. 20005) risulta un RR
complessivo per cancro di 15.5, per i maschi, e di 14.9 per le
femmine. In particolare, per le femmine, c'è un rischio
aumentato di cancro del piccolo intestino (RR 837) e del colon (RR
77.4) a partire dai 15 anni, del pancreas (RR 55.8) dai 45 anni, per
tutti gli altri tumori (stomaco 166, polmoni 17.6, ovaio 13.1, seno
8.8, utero 8) tra i 30 e 40 anni; per i maschi, il rischio è
aumentato per tutti i tumori tra i 30 e i 40anni (RR per il piccolo
intestino 279, per lo stomaco 235.5, per il pancreas 178, per il
colon 98.5, per l'esofago 72.7, per i polmoni 15.7).
I polipi
gastrointestinali tipici della sindrome sono polipi amartomatosi,
localizzati prevalentemente al piccolo intestino, ma che possono
localizzarsi in qualsiasi tratto gastrointestinale: Bartolomev et al:
su 182 casi, 96% nel piccolo intestino, 27% nel colon,24% retto, 24% stomaco (6)
I polipi
possono causare invaginazione, ostruzione intestinale e
sanguinamenti; la trasformazione neoplastica è possibile,
seppure non frequente (non esistono dati precisi a questo proposito)
.
I polipi
possono essere localizzati anche in altre sedi come a livello delle
vie respiratorie alte (naso e trachea), nella colecisti, nella
vescica.
L'età
media di insorgenza dei sintomi gastrointestinali è di 10anni
(6)
Le
pigmentazioni mucocutanee sono presenti nel 95% dei casi ed in genere
si sviluppano entro il quinto anno di vita e tendono a scomparire
alla pubertà o nell'età adulta. Si tratta di macchie
muco-cutanee blu-marron scuro (dovute all'accumulo di melanina a
livello della giunzione dermo-epidermica), localizzate attorno alla
bocca, agli occhi, alle narici, nella regione peri anale, e sulla
mucosa buccale e, a volte, sulle dita. La tabella1 riassume le
caratteristiche principali della SPJ.
La
diagnosi, per i pazienti senza storia familiare si basa sulla
presenza di due o più polipi
amartomatosi
tipo PJ, verificati istologicamente; per i pazienti con storia
familiare positiva (parente
di primo
grado affetto), sono sufficienti le iperpigmentazioni mucocutanee (6)
(vedi Tabella 2).
La
sopravvivenza media dei soggetti affetti viene ad essere limitata
dalle complicanze meccaniche dei polipi (invaginazione, ostruzione
intestinale) e dall'insorgenza di tumori maligni in epoca precoce,
intestinali e extraintestinali (1).
La
gestione dei pazienti con PJS si basa attualmente sul trattamento
delle complicanze e sulla sorveglianza riguardo l'insorgenza dei
tumori; tuttavia, la recente documentazione dell'iperespressione
della cicloossigenasi 2 nei polipi amartomatosi e nei carcinomi della
PJS, pone le basi per l'utilizzo degli inibitori delle COX2 a scopo
chemioprofilatico. (7,8)
Non è
stata ancora determinata una strategia ottimale di sorveglianza che
tenga conto dei costi-benefici della stessa in individui con PJS
asintomatici. La storia dei due fratelli che presentiamo, sottolinea
la necessità di applicare precocemente i programmi di
sorveglianza strumentale, a carico di tutti i distretti che possono
essere interessati dalla malattia, anche in assenza di sintomi
specifici suggestivi.
La
nostra famiglia (Casi clinici)
Enrico
Enrico
giunse alla nostra osservazione all'età di 16 mesi, per un
episodio di rettoraggia preceduto da dolori addominali importanti,
con una storia di diarrea con sangue nelle feci che durava da quattro
mesi.
Il
sospetto diagnostico era già stato formulato in base alla
storia familiare, dalla quale risultava che il padre era affetto
dalla SPJ e presentava le caratteristiche lentigo peri orali
associate ad una poliposi diffusa (stomaco e intestino), causa di
episodi di invaginazione intestinale e interventi multipli di
resezioni endoscopiche e chirurgiche. Le lentigo peri orali, inoltre,
erano presenti anche nella sorella che, però, non aveva mai
presentato sintomi gastro intestinali ne episodi di anemizzazione.
Enrico fu
quindi sottoposto ad un clisma a doppio contrasto che mise in
evidenza un polipo isolato a livello della flessura splenica del
colon. La colonscopia, eseguita successivamente, permise di rimuovere
il polipo e di sottoporlo ad esame istologico che ne confermò
la natura amartomatosa, caratteristica della SPJ. Vennero inoltre
eseguite una ecografia dello stomaco e della vescica, che risultarono
negativi per la presenza di polipi.
Negli
anni successivi, Enrico rimase asintomatico (non più perdite
ematiche macro o microscopiche, emocromo sempre nella norma) e non
vennero ripetuti esami endoscopici
Elisa
Elisa, la
sorella, all'epoca dell'esordio della malattia di Enrico aveva 7
anni, presentava, come detto, le lentigo peri orali e, sebbene
asintomatica, venne sottoposta ad alcune indagini strumentali. Furono
eseguite un'ecografia dell'addome con clisma ad acqua, una
ecografia della vescica e dello stomaco che risultarono negative per
la presenza di polipi. Negli anni sucessivi, continuò a non
presentare sintomi
Enrico
All'età
di otto anni, Enrico presentò tre episodi di perdite ematiche
dal retto (sangue rosso vivo) associate alla fuoriuscita di una
masserella che poi prontamente rientrava nel canale anale (mai
evidenziata ai controlli medici eseguiti a breve distanza di tempo).
Inoltre era presente sangue occulto nelle feci e i valori dell'Hb
oscillavano tra 11.6 e 12.8g/dl. Dalla storia familiare, risultava
che, nel frattempo, il padre era deceduto per un adenocarcinoma
pancreatico all'età di circa 40 anni.
All'esame
obiettivo, fu notata la comparse delle lentigo al labbro inferiore.
Nella regione anale, l'orifizio si presentava di aspetto congesto
con fissurazioni e noduli sentinella, associati a congestione della
mucosa del canale anale; questi aspetti lasciavano supporre una
pregressa ectasia emorroidaria.
Venne
comunque eseguita una pancolonscopia che evidenziò la presenza
di due piccole rilevatezze sessili (1-2mm), rivestite da mucosa
normale, al discendente prossimale e al trasverso medio (non
correlate alla sintomatologia). Una EGDS evidenziò, inoltre, a
livello gastrico (corpo-fondo) numerosi piccoli polipi (pochi
millimetri), prevalentemente sessili, rivestiti da mucosa di aspetto
normale; inoltre 3 polipi più rilevati, con un corto
peduncolo, congesti senza segni o esiti di sanguinamento). Non erano
presenti segni di anemizzazione al laboratorio. Venne programmato un
monitoraggio trimestrale dell'emocromo e del sangue occulto, con
controllo endoscopico dopo un anno (se tutto fosse risultato nella
norma) per valutare numero e dimensione dei polipi ed eventualmente
resecare quelli più grossi.
Un anno
dopo, Enrico si presentò al controllo con una storia clinica
caratterizzata dalla presenza nell'ultimo mese di dolori addominali
peri ombellicali, con frequenza quasi quotidiana, della durata di
circa mezz'ora, non correlati con i pasti, a volte correlati alla
necessità di andare di corpo, a volte di intensità tale
da richiedere che il bambino si stendesse. Gli esami di laboratorio,
eseguiti nel corso dell'ultimo anno, avevano rilevato (in terapia
marziale quasi costante) una sideremia sempre un po' bassa (27-40
mcg/dl) con emocromo sempre nella norma, sangue occulto nelle feci
sempre assente, a parte una debole positività (su tre
campioni, uno positivo e uno dubbio) all'ultimo controllo.
Gli esami
eseguiti nel corso del ricovero, dimostrarono una ipoferritinemia
(7mcg/l), con iposideremia (45mcg%) ed emocromo nella norma. All'EGDS
furono riscontrati, a livello del corpo e del fondo dello stomaco,
numerose formazioni polipoidi, per lo più peduncolate, di cui
6-7 più grandi di 5mm, peduncolate e 15-20 più piccole;
due con erosione dell'apice che furono biopsiate con conferma della
natura amartomatosa. La colonscopia, condotta fino al colon
ascendente con difficoltà per presenza di materiale fecale,
non riscontrò la presenza di polipi. In un secondo tempo, fu
eseguito anche un clisma del tenue, che evidenziò la presenza
di alcune (due-tre) formazioni polipoidi in corrispondenza del
digiuno, di cui una di grandi dimensioni (3cm). Nella norma
l'ecografia epato biliare, pancreatica, vescicale. Fra gli esami di
laboratorio, furono inoltre eseguiti alcuni indici tumorali (LDH con
isoenzimi, CA 19.9, CA 125, CEA) che risultarono tutti nella norma.
Fu quindi programmato un intervento di bonifica dei polipi gastrici
che venne eseguito con asportazione di una quindicina di polipi con
ansa diatermica ed analisi istologica del più voluminoso, che
ne confermò la natura amartomatosa. Fu inoltre programmato un
intervento di asportazione dei polipi digiuno-ileali con endoscopia
intra operatoria, che venne eseguito in altra sede con rimozione di
10 polipi e riscontro sul tavolo operatorio di invaginazione
ileo-ileale.
Elisa
In
occasione del controllo di Enrico, anche Elisa (ormai quindicenne),
fu sottoposta ad indagini di approfondimento. La storia clinica di
Elisa si presentava ancora silente (mai sintomi gastrointestinali;
controlli annuali dell'emocromo, sideremia, sangue occulto nelle
feci, sempre nella norma). Venne eseguita una EGDS che evidenzio
nello stomaco, numerosi polipi localizzati al corpo e al fondo (circa
15-20), di varie dimensioni di cui uno grande (1-2cm), con superficie
sanguinante. Gli esami istologici confermarono la natura
amartomatosa. La colonscopia, eseguita con difficoltà per
presenza di materiale fecale, non evidenziò la presenza di
polipi. Nella norma risultarono il clisma del tenue, l'ecografia
epato-bilio-pancreatica e vescicale, gli indici tumorali (CEA, C19-9,
CA 125).
Anche per
Elisa fu quindi programmato un intervento di asportazione per
endoscopica dei polipi gastrici con rimozione di 6 di essi di cui uno
di dimensioni superiori a 3cm. Il giorno successivo all'intervento,
eseguito con diatermocoagulazione, nonostante la terapia ev con
Omeprazolo e la somministrazione post intervento di acido
Tranexanico, Elisa presentò una emoraggia gastrointestinale
con rapida anemizzazione e segni shock (prontamente regrediti dopo la
terapia del caso). Il controllo endoscopico successivo evidenziò
la presenza di due tappi di fibrina, il più grande dei quali
in corrispondenza della sede del polipo di maggiori dimensioni.
Discussione
La SPJ è
una malattia a trasmissione autosomica dominante a penetranza
variabile. La variabilità del fenotipo è stata
riportata sia fra famiglie diverse, che nell'ambito della stessa
famiglia1. Tuttavia la storia famigliare dei polipi, in una
determinata famiglia, può essere predittiva di severità
per i discendenti (6).
Nell'ambito
della famiglia di Enrico, la malattia si è espressa con
un'alta penetranza.
La
diagnosi di SPJ è stata fatta in epoca precoce in entrambi i
fratelli: ad Enrico a 16 mesi per la presenza di un polipo
amartomatoso colico sintomatico; ad Elisa all'età di sette
anni per la presenza delle lentigo peri orali e della famigliarità
in assenza di sintomi gastrointestinali. Tuttavia, dopo una iniziale
valutazione ecografica, ad Elisa non sono state fatte più
indagini strumentali per otto anni, sulla base dell'assenza di
sintomi e della mancanza di evidenza di perdite ematiche dal tratto
gastrointestinale. Alla luce di una revisione della letteratura,
siamo critici nei confronti di questo atteggiamento, visto il
riscontro a 15 anni in EGDS di 15-20 polipi gastrici (di cui uno con
diametro superiore a 3cm con superficie sanguinante, che ha provocato
l'emoraggia post intervento), la pesante storia famigliare della
ragazza, il rischio di complicanze meccaniche o di sanguinamento ma
anche di insorgenza di tumori maligni.
Non è
stata ancora determinata una strategia ottimale di sorveglianza che
tenga conto dei costi- benefici della stessa in individui con SPJ
asintomatici. Sulla base della frequenza di insorgenza di tumori
maligni intestinali ed extraintestinali, Mc Garrety et al., dopo una
revisione della letteratura, hanno proposto lo schema indicato in
tabella 3 (6,9).
Sulla
base di tali indicazioni, Elisa avrebbe dovuto iniziare una
sorveglianza gastrointestinale all'età di 10 anni. I
vantaggi che ne sarebbero derivati nel caso specifico, sarebbero
dipesi da una più precoce individuazione dei polipi (quindi
più piccoli), con conseguenti minori rischi di complicanze
successive all'intervento di rimozione. Già una precedente
segnalazione suggerisce l'importanza di indagare tutti i bambini in
un famiglia con SPJ anche in assenza di sintomi (10).
L'attuale
atteggiamento terapeutico consigliato è quello di rimuovere il
maggior numero possibile di polipi. Tale indicazione è
motivata dal rischio di complicanze meccaniche ed emorragiche, dalla
predisposizione a sviluppare polipi adenomatosi oltre a quelli
amartomatosi (specialmente nel piccolo intestino), dalla documentata
possibilità di evoluzione amartomaÆ adenomaÆcancro,
dalla presenza di alcune evidenze di evoluzione amartomaÆcancro,
infine, dalla constatazione che la formazione di nuovi polipi sembra
ridursi con l'età (9).
Sulla
base di tali considerazioni, nei confronti di Enrico l'atteggiamento
più corretto sarebbe stato di sottoporlo alla rimozione del
maggior numero possibile di polipi un anno prima, nel momento della
prima individuazione degli stessi, senza concedersi tempi di attesa.
I polipi
piccoli del piccolo intestino vanno rimossi con elettrocoagulazione;
quelli con dimensioni maggiori di 1.5cm, con laparatomia ed
enterotomia con endoscopia intraoperatoria per aumentare la
sorveglianza (6,9,11).
Per tale motivo, quest'ultimo è stato l'atteggiamento
prescelto per la rimozione dei polipi digiunali di Enrico
Conclusioni
Alla luce
delle considerazioni fatte in merito al caso di Elisa, vogliamo
sottolineare l'importanza dell'applicazione precoce di un
programma di sorveglianza strumentale anche ai pazienti con SPJ senza
manifestazioni cliniche, diagnosticati sulla base della famigliarità,
in particolar modo in presenza di una storia famigliare
significativa.
S.
di Peutz Jeghers | |
Incidenza | 1:25000-1:50000 |
Genetica | Trasmissione
Autosomica dominante a penetranza variabile
Gene
difettoso noto: STK11(LKB1), cromosoma 19p13
mancata
soppressione della proliferazione cellulare |
Anatomia
patologica | Polipi
amartomatosi gastrointestinali ed extra intestinali (naso,
trachea, colecisti, vescica)
Neoplasie
maligne ad insorgenza precoce intestinali ed extraintestinali(32%-53%)
Pigmentazioni
mucocutanea blu-marron scuro attorno alla bocca , agli occhi,
alle narici, nella regione peri anale, sulla mucosa buccale e, a
volte, sulle dita (95%) |
Clinica | Anemizzazione,
invaginazione intestinale, ostruzione intestinale |
Età
media d'esordio ( sintomi gastrointestinali) | 10
anni |
Cause
di morte | Complicanze
meccaniche dei polipi; neoplasie maligne ad insorgenza precoce |
Tabella
1 : Caratteristiche principali della S. di Peutz Jeghers
Criteri
diagnostici per la S. di Peutz Jeghers | |
Senza
storia familiare | Almeno
due polipi amartomatosi verificati istologicamente, anche senza
pigmentazioni muco-cutanee |
Con
storia familiare (parente di primo grado affetto) | Pigmentazioni
mucocutanee, anche senza dimostrazione della presenza dei polipi
amartomatosi |
Tabella
2: Criteri diagnostici per la S. di Peutz Jeghers
Sede | Procedura | Inizio
(anni) | Intervallo
(anni) |
Stomaco,
piccolo intestino, colon | EDGS,
colonscopia
sorveglianza
piccolo intestino* | 10
10 | 2
2+ |
Seno | Esame
del seno
Mammografia | 25
25 | 1
2-3 |
Testicolo | Esame
dei testicoli | 10 | 1 |
Ovaio,
Utero | Esame
pelvico
Ecografia
pelvica | 20
20 | 1
1 |
Pancreas | Ecografia
perendoscopica (se disponibile) o ecografia addominale | 30 | 1-2 |
*
Considera la laparatomia con endoscopia intraoperatoria per rimuovere
i polipi > 1,5 cm
+
Si può considerare di allargare gli intervalli sulla base
della storia clinica per limitare l'esposizione alle radiazioni
Tabella
3: Proposta di linee guida per la sorveglianza della sindrome di
Peutz-Jeghers (McGarrity et al.) (5,6)
- Westerman AM et al. Peutz Jeghers syndrome: 78-years follow-up of the original family Lancet 1999 apr 10: 353 (9160): 1211-15
- BoardmanLA et al. Increased risk for cancer in patients with the Peutz-Jeghers syndrome. Ann Intern Med. 1998 Jun 1; 128(11): 896-9
- Giardiello FM et al. Increased risk of cancer in Peutz- Jeghers syndrome . N Engl J Med 1987Jun 11; 316(24): 1511-4
- Lim W et al. Further observations on LKB1/STK11 status and cancer risk in Peutz Jeghers syndrome. Br J Cancer 2003 Jul 21; 89(2): 308-13
- Giardiello FM et al. Very High risk of cancer in familial Peutz Jeghers syndrome. Gastroenterology 2000 dec; 119(6): 1447-53
- Sito Geneclinics, Amos CI, McGarrity TJ,Frazier ML, Peutz-Jeghers syndrome. Revisione aggiornata al 30 dic 2002
- De Leng WW et al. Cycloossigenase 2 expression and molecular alteration in Peutz Jeghers hamartomas and carcinomas. Clin Cancer Res 2003Aug 1; 9(8):3065-72
- MCGarrity TJ, Peiffer LP, Amos CI, Frazier ML, Ward MG, Howet MK. Overexpression of cyclooxygenase 2 in Hamartomatous polyps of Peutz-Jeghers syndrome. Am J Gastroenterol 2003 Mar; 98(3): 671-8
- McGarrity TJ, Kulin HE, Zaino RJ. Peutz Jeghers Syndrome Am J Gastroenterol 2000 Mar; 95(3): 596-604
- Baumgartner G, Neuweiler J, Herzog D. Peutz Jeghers syndrome: is family screening needed. Pediatr Surg Int 2000; 16(5-6): 437-9
- Edwards DP, KhosravianiK, Stafferton R, Phillips RK. Long-term results of polyp clearance by intraoperative enteroscopy in Peutz Jeghers syndrome. Dis Colon Rectum 2003 Jan; 46(1): 48-50
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