MeB Pagine Elettroniche
a cura della redazione di MeB Pagine Elettroniche
Volume II
Aprile 1999
numero 4
APPUNTI DI TERAPIA


Novità nel trattamento della leishmaniosi viscerale
G. Bartolozzi
Dipartimento di Pediatria, Università di Firenze

Le leishmaniosi sono malattie causate da protozoi intracellulari obbligati, appartenenti al genere Leishmaniae. Il serbatoio principale è rappresentato dal cane e da altri animali (roditori), ma sono alcuni piccoli tipi di zanzare (i flebotomi o pappataci) che le trasferiscono all'uomo. Le manifestazioni cliniche della leishmaniosi dipendono dalla complessa interazione fra l'invasività, il tropismo e la patogenicità del parassita da un lato e dalla risposta immune (soprattutto di tipo cellulo-mediato) dell'ospite dall'altro.

Sono conosciute fondamentalmente 3 specie di Leishmania:
a)Leishmania donovani infantum, responsabile della malattia viscerale o Kala-azar; 
b)Leishmania tropica, responsabile della malattia cutanea nel "vecchio mondo" (Europa, Asia e Africa); 
c)Leishmania brasiliensis, responsabile della malattia muco-cutanea, presente nel "nuovo mondo" (America del nord e del sud).

Patogenesi
Il ciclo vitale e il modo di causare malattia dei tre tipi di leismania sono pressoché uguali. 
L'uomo prende l'infezione con la puntura di un flebotomo infetto. I promastigoti (elementi flagellati, extracellulari), presenti nella saliva dell'insetto, penetrano attraverso la cute, si legano ai macrofagi della cute e diffondono nel sistema reticolo-endoteliale di tutto l'organismo. Sulla superficie del promastigote esistono due molecole che hanno un ruolo preminente nell'aggancio parassita-cellula fagocitaria: una glicoproteina (gp63) e un lipofosfoglicano. Essi attivano inoltre la via alterna del complemento. La maggior parte dei parassiti sono distrutti dalle difese aspecifiche dell'organismo, alcuni sono rapidamente fagocitati dai macrofagi, nei quali si trasformano in amastigoti (elementi aflagellati, intracellulari), che iniziano a moltiplicarsi nei vacuoli intracellulari. Gli amastigoti sono forme ovalari di 2-4 micron di diametro. I lisosomi dei macrofagi liberano gli enzimi idrolasici per digerire il parassita, ma la Leishmania offre una certa resistenza alla loro azione. Nella leishmaniosi viscerale le cellule colpite vanno presto incontro a morte e rilasciano gli amastigoti, che sono a loro volta fagocitati da altri macrofagi: questo ciclo si ripete più volte finché tutti gli organi che contengono macrofagi sono largamente infettati diLeishmaniae (milza, fegato, midollo osseo, linfoghiandole).

Quando un soggetto infettato viene punto da un altro flebotomo non ancora infetto, l'infezione viene trasmessa nel momento in cui esso aspira sangue, attraverso i macrofagi circolanti ripieni di amastigoti. Nello stomaco del pappataci gli amastigoti vengono liberati in poche ore e nell'intestino si trasformano in promastigoti, forma flagellata lunga 10-15 micron e larga 1,5-3,5 micron: il flagello misura 15-28 micron. Dopo molte divisioni binarie essi migrano nel faringe e nella cavità buccale del pappataci, pronti a essere immessi in un nuovo ospite. La durata del ciclo nella zanzara dura circa 10 giorni.

Leishmaniosi viscerale (Kala-azar)
E' una malattia diffusa ampiamente lungo le coste del Mediterraneo. In Italia fino al 1989 ne sono stati notificati fra i 20 e i 50 casi all'anno, fra il 1990 e il 1995 i casi sono stati intorno a 100 (137 nel 1995-ISTAT, soprattutto in Campania, Sicilia, Lazio e Calabria): poco meno della metà dei casi riguarda soggetti in età inferiore ai 18 anni (soprattutto nel primo anno di vita). La letalità, elevatissima senza cure (75-85%), è attualmente in Italia intorno al 5%: 6 morti nel 1994, tutti in età oltre i 40 anni (Classificazione analitica 085, ISTAT). Il cane nel nostro paese è il serbatoio di Leishmaniae e la malattia può essere passata all'uomo mediante il flebotomo. 
In altri Paesi, India per esempio, la leismaniosi viscerale (LV) è molto più diffusa che in Italia: viene calcolato che nel mondo se ne presentino ogni anno da 100.000 a 500.000 casi. Negli ultimi anni si è verificato un netto incremento del numero dei casi, in seguito alle modificazioni ambientali che fanno sì che gli uomini abbiano un più stretto contatto con gli animali e con i pappataci.
Spesso nella sede d'iniezione si manifesta un piccolo granuloma, che appare come una piccola papula. I soggetti non curati divengono cachettici e vanno incontro a morte per infezioni soprammesse: probabilmente è la stessa linfochina 1, liberata dai macrofagi in elevate quantità, la responsabile dell'anoressia e del dimagrimento. 
Oltre a colpire la prima infanzia, la LV interessa gli adulti immuno-compromessi: i soggetti con AIDS hanno talvolta una forma fulminante, che risponde pochissimo al trattamento, mentre altre volte presentano sintomi vaghi con lievi alterazioni delle prove di laboratorio e assenza di splenomegalia, finché inaspettatamente viene ritrovata la leismania nell'aspirato midollare. La LV va infatti inserita fra le infezioni opportunistiche in soggetti immuno-compromessi, come quelli infettati con HIV, quelli che ricevono corticosteroidi o quelli che hanno ricevuto un trapianto.

Manifestazioni cliniche
Nella maggior parte dei casi il periodo d'incubazione va da 3 a 6 mesi (da 15 giorni a qualche anno). L'inizio può essere graduale o improvviso. Nella prima forma tutto si riduce alla tumefazione della milza e la diagnosi viene posta occasionalmente. 
Più spesso l'inizio è improvviso con febbre elevata, vomito, notevole perdita di peso, stanchezza e pallore. A volte la febbre ha un andamento bifasico giornaliero con due puntate fino a un massimo di 40-40.5°C: la febbre può durare settimane, poi scompare per giorni o settimane, per poi ricomparire con gli stessi caratteri. La milza aumenta progressivamente di volume e, in bambini con malattia da qualche settimana, occupa tutto l'emiaddome di sinistra. Vi può essere adenomegalia ed epatomegalia. Sono frequenti le manifestazioni emorragiche. La diarrea è frequente, anche con sangue, come anche la tosse. 
Il paziente, sebbene sia in preda alla stanchezza, supera i periodi di febbre senza apparire molto compromesso. 
Dopo molti mesi di malattia, il bambino peggiora notevolmente e presenta infezioni soprammesse: è stato detto che il paziente affetto da Kala-azar muore "col" Kala-azar e non "per" il Kala-azar.
Leucopenia, anemia normocitica e normocromica, ipergamma-globulinemia, ipoalbuminemia e trombocitopenia sono i più tipici reperti di laboratorio. L'elevatissima iperglobulinemia (che può superare i 5 g/dL) è la responsabile del notevole aumento delle proteine sieriche totali, che raggiungono spesso i 10 g/dL Spesso all'ipergamma-globulinemia si associano complessi immuni circolanti e fattori reumatoidi (Vedi Medico & Bambino, Pagine elettroniche, Casi clinici contributivi, novembre 1998). La PCR e la velocità di sedimentazione sono elevatissime.
Il superamento della malattia lascia un'immunità permanente.

Diagnosi
Nelle aree endemiche la presenza associata di febbre elevatissima e prolungata, progressiva perdita di peso, stanchezza, enorme splenomegalia, epatomegalia, anemia, leucopenia e ipergamma-globulinemia (tracciato elettroforetico “a orecchie di gatto”)deve far pensare alla leismaniosi viscerale. 
Gli anticorpi specifici, prodotti in fase attiva della malattia, si possono dimostrare con la controimmunoelettroforesi, con ELISA, con l'emoagglutinazione indiretta, la fluorescenza, la deviazione del complemento (90% di positività) e la Polymerase chain reaction. Ma la diagnosi scaturisce quasi sempre dal reperto del protozoo, negli strisci colorati col Giemsa, ottenuti dal sangue periferico o dal midollo.

Tabella n.1Profilo immunologico durante la leishmaniosi viscerale *
Ipergammaglobulinemia policlonale
Presenza di autoanticorpi
Diminuita attività cellulomediata. Ridotta ipersensibilità ritardata
Diminuita blastogenesi linfocitaria verso l'antigene leishmania
Aumento degli immunocomplessi circolanti
Aumento della frazione C3 del complemento
Ridotto numero dei linfociti totali
Ridotto numero di linfociti T helper 
Numero normale di linfociti T suppressor 
Numero normale di linfociti B 
Numero normale di cellule NK 
Ridotto numero di neutrofili 
* Da A Di Cataldo, Prospett Pediatr 1998.

Trattamento
Fino a qualche anno fa, in tutto il mondo, due erano i farmaci di prima scelta: il primo è stato l'antimonio pentavalente (Stibogluconato di sodio (= Pentostan, non in commercio in Italia, per via intramuscolare o endovenosa, alla dose di 10 mg/kg/die per 2-3 settimane), e il secondo, molto usato in Italia è stato l'Antimoniato di metilglumina (= Glucantim, alla dose di 100 mg/kg/die in cicli di 15 iniezioni). Ma le resistenze sono dell'ordine del 30% e gli effetti collaterali frequenti. Mentre questi farmaci, a basso costo, così come l'amfotericina B, sperimentate più di recente con successo mantengono necessariamente il loro ruolo nei Paesi in via di sviluppo, in Italia sembra che la prima (e unica ?) scelta sia la formulazione di amfotericina B in liposomi (Ambisome o Amphocil 50). Il suo prezzo è di 6.316.500 per 10 fiale liofilizzate da 50 mg ciascuna, per uso EV (Ambisome) o di lire 5.232.400, per 10 flaconcini da 50 mg ciascuno, per uso EV (Amphocil 50). Questa formulazione viene catturata dai macrofagi, in modo tale da portare direttamente l'AB nella sede d'infezione, come il fegato, la milza e il midollo osseo. Inoltre l'Ambisome è risultato meno tossico dell'AB convenzionale. L'Ambisome è ben tollerato. Viene consigliata una dose giornaliera di 3-4 mg/kg/die in infusione per via venosa della durata di 30-60 minuti, per 10-21 giorni. Dopo le prime 2-3 dosi il paziente sta già molto meglio e può essere dimesso dall'ospedale, per continuare la cura a domicilio. Il prezzo, come abbiamo visto, è elevatissimo: la cura per un bambino di 10 chili si aggira sulle 3-400.000 al giorno per 10-21 giorni. Il farmaco è in fascia C, per il nostro SSN. 
L'amfotericina B, associata a lipidi, è indicata soprattutto in queste situazioni: 
- quando la riduzione della permanenza in ospedale ha maggior peso del prezzo del farmaco 
- quando la tossicità degli antimoniali o della AB classica è inaccettabile 
- quando il paziente è in pericolo di vita 
- quando il paziente non risponde agli antimoniali 
- quando ricade dopo la sospensione degli antimoniali

Altre soluzioni terapeutiche come la aminosidina (unaminoglicolide simile alla paramomicina) che agisce sinergicamente agli antimoniali, la Miltefosine un fosfolipide usato come antineoplastico orale, o l'interferon gamma, non sembrano offrire vantaggi sufficienti. 
Controlli a distanza di tempo vanno sempre eseguiti per almeno due anni, per controllare la possibilità di ricadute. In soggetti immunocompetenti le ricadute sono inferiori al 5%. Nei soggetti HIV positivi le ricadute raggiungono l'80% dei casi, entro i sei mesi dalla sospensione del trattamento. Si può parlare di guarigione solo 1 anno dopo la sospensione della cura.

Conclusioni
L'antimonio pentavalente non rappresenta più l'unico farmaco a disposizione per la cura di tutte le forme di leismaniosi. La possibilità di usare altri farmaci diviene essenziale nei Paesi nei quali si sia sviluppata l'antimonio-resistenza. L'amfotericina B, associata ai lipidi, rappresenta un importante nuovo farmaco con effetti ottimi nella cura della LV e con scarsi effetti collaterali; tuttavia il suo costo elevatissimo (5-6 milioni per una confezione che in un bambino di 10 chili serve tutta per raggiungere la guarigione) rende difficile il suo utilizzo, soprattutto nei Paesi in via di sviluppo, nei quali la LV è particolarmente frequente. L'altro farmaco, che si è dimostrato di recente utile nella cura della LV, la aminosidina, non è in commercio in Italia in confezione per via parenterale. L'ideale sarebbe di poter disporre al più presto di un farmaco efficace, poco costoso, da somministrare per via orale: gli studi in questo senso sono molto avanzati

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G. Bartolozzi. NOVITÀ NEL TRATTAMENTO DELLA LEISHMANIOSI VISCERALE. Medico e Bambino pagine elettroniche 1999; 2(4) https://www.medicoebambino.com/?id=AP9904_10.html




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