Rivista di formazione e aggiornamento di pediatri e medici operanti sul territorio e in ospedale. Fondata nel 1982, in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri.
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Scarica in formato PDFDicembre 2006 - Volume IX - numero 10
M&B Pagine Elettroniche
Occhio all'evidenza
Gli
Steroidi Inalatori, anche se iniziati nei primi anni di vita,
non
modificano la storia naturale dell'asma bronchiale
U.O
di Pediatria Ospedale San Giacomo Castelfranco Veneto (TV)
Indirizzo
per corrispondenza: dradzik@tiscali.it
Intermittent
Inhaled Corticosteroids in Infants with Episodic Wheezing
Bisgaard
H, Hermansen MN, Loland L, Halkjaer LB, Buchvald F.
N Engl J
Med 2006;354:1998-2005. Studio
PAC (Prevention of Asthma in Childhood).
Domanda
In
bambini figli di madre asmatica, al loro primo episodio di wheezing,
l'uso intermittente, nei primi 3 anni di vita, di steroidi
inalatori in corso di broncospasmo, rispetto al placebo, è in
grado di ridurre i successivi sintomi respiratori ?
Metodi
Disegno:
Studio Clinico Randomizzato (SCR).
Occultamento
della lista: eseguito.
Mascheramento:
lo studio è stato effettuato in doppio cieco (investigatori,
pazienti, valutatori degli eventi).
Periodo
di follow-up: 3 anni.
Sede:
Centro dell' Asma Pediatrico, Università di Copenhagen,
Danimarca.
Partecipanti
411
bambini appartenenti alla coorte dello Studio COPSAC (Copenhagen
Prospective Study on Asthma in Childhood) sono stati arruolati
all'età di un mese di vita. Tutti avevano in comune una
storia materna di asma diagnosticato da un medico. 301 di questi
pazienti con un' età media di 10.7 mesi (54% maschi) sono
stati poi sottoposti a randomizzazione al momento del loro I episodio
(iniziato da almeno 3 giorni) di wheezing (gli altri 110 non avendo
presentato broncospasmo non sono stati inclusi direttamente nel trial
terapeutico). Criteri di esclusione: anomalie congenite gravi, età
gestazionale < 36 settimane, necessità di ventilazione
meccanica ed infezioni delle vie aeree prima dell'arruolamento.
Intervento
I
pazienti sono stati assegnati in modo random a ricevere durante i
primi 3 anni di vita in occasione di un qualsiasi episodio di
wheezing della durata di almeno 3 giorni: I gruppo (n=151) budesonide
spray orale 400 μgr X 1/die tramite un distanziatore non
elettrostatico con maschera (NES-Spacer) o II gruppo (n= 150) placebo
X 2 settimane. Un broncodilatatore a breve durata d'azione, la
terbutalina, poteva venir utilizzato come sintomatico al bisogno
tramite spray + distanziatore. Non erano permessi altri farmaci, se
non, a discrezione degli investigatori, dei cicli “in aperto” di
budesonide somministrati X 2 settimane, in aggiunta al trattamento
previsto, in caso di sintomi gravi di broncospasmo.
Eventi
considerati
Gli
eventi primari valutati sono stati il numero di giorni liberi da
sintomi di broncospasmo ( qualsiasi importante alterazione del
respiro del bambino registrata dai genitori su di un diario clinico,
come fischi, mancanza di respiro o tosse persistente e fastidiosa);
il numero di giorni liberi dall'uso dei broncodilatatori a breve
durata d'azione; il numero di episodi di broncospasmo (definiti
come almeno 3 giorni consecutivi con presenza di sibili e fischi); il
numero dei trattamenti con budesonide in aggiunta “in aperto”.
Gli eventi secondari considerati sono stati: l'intervallo di tempo
intercorso fino al momento dell'eventuale interruzione del
trattamento a causa di broncospasmo persistente (definito come 5
episodi in 6 mesi, che duravano almeno 3 giorni consecutivi, o
sintomi giornalieri X 4 settimane o attacco grave di wheezing, che
richiedeva l'ospedalizzazione o un trattamento con corticosteroidi
sistemici); il tempo intercorso fra il I e il II episodio di
wheezing; l'effetto immediato del trattamento sui sintomi
(percentuale di giorni liberi dai sintomi durante le due settimane di
terapia); le misurazioni della resistenza delle vie aeree effettuate
mediante pletismografo, le modificazioni dell'altezza misurate
mediante stadiometro di Harpenden e della densitometria ossea
valutate con l'ecografia della falange.
Follow-up
dei pazienti
Il 93%
dei pazienti ha completato lo studio, l'analisi è stata
condotta secondo il principio “intention to treat” in coloro che
avevano assunto almeno una dose del farmaco (98%).
Principali
risultati
L'utilizzo
intermittente della budesonide in occasione degli episodi di wheezing
nei primi 3 anni di vita non ha portato, rispetto al placebo, a
differenze statisticamente significative per quanto riguarda la
percentuale dei giorni liberi da sintomi, i giorni liberi
dall'assunzione di farmaci di sollievo, il numero di episodi di
broncospasmo/bambino/anno, la durata degli episodi di wheezing, il
numero di trattamenti con budesonide add on in aperto, il numero dei
ritiri a causa di wheezing persistente e l'intervallo di tempo fino
al momento dell'eventuale ritiro dallo studio per wheezing
persistente (Tabella 1). Il trattamento non è
riuscito neppure a modificare la durata media degli episodi acuti (10
giorni in entrambi i gruppi); l'altezza e la densitometria ossea
non erano significativamente differenti. La risposta al trattamento
non è risultata significativamente diversa fra coloro che
presentavano o meno dermatite atopica nei primi 3 anni di vita.
|
Eventi
|
Budesonide
|
Placebo
|
Differenza
assoluta (IC 95%)
|
p
|
|
Giorni
liberi da wheezing (%)
|
83%
|
82%
|
1%
(da -4.8 a 6.9)
|
NS
|
|
Giorni
liberi dall'assunzione di farmaci di sollievo
|
91%
|
94%
|
-3%
(da -6.2 a 0.5)
|
NS
|
|
Resistenza
delle vie aeree (kPa.sec.litro-1) dopo broncodilatatore
|
1.08
|
1.11
|
-0.03
(da -0.03 a 0.11)
|
NS
|
|
Numero
di episodi di wheezing/bambino/anno
|
3.1
|
2.7
|
0.4
|
NS
|
|
Durata
media episodi di wheezing
|
10
gg
|
10
gg
|
-
|
NS
|
|
Numero
di trattamenti con budesonide add on/bambino/anno
|
0.25
|
0.15
|
0.10
|
NS
|
|
Altezza
in cm
Maschi
Femmine
|
96.01
95.90
|
96.72
95.46
|
-0.71
(da -2.28 a 0.86)
-0.44
(da -0.88 a 1.77)
|
NS
NS
|
|
|
|
|
IRR
|
NNT
|
|
Ritiri
a causa di wheezing persistente
|
24%
|
21%
|
17%
(da -24 a 80)
|
NS
|
Abbreviazioni:
IRR =Incremento Relativo del Rischio con IC 95% (Intervalli di
Confidenza al 95%), NNT = Number Needed To Treat calcolati dai dati
dell'articolo con il Programma Confidence Interval Analysis vers
2.1.1.
Conclusioni
Nei
bambini figli di madre asmatica, l'utilizzo in fase precoce di
steroidi inalatori iniziati dopo il I episodio di broncospasmo e
somministrati in modo intermittente in occasione di ulteriori accessi
nei primi 3 anni di vita, non è più efficace del
placebo nel ridurre i successivi sintomi respiratori.
Commento
La
peculiarità di questo studio(1) è stata quella di aver
cercato di modificare la storia naturale dell'asma, in una
popolazione di bambini a rischio, intervenendo in fase molto precoce,
già nei primi mesi di vita e subito dopo il I episodio di
wheezing. Un trattamento più tardivo in pazienti pediatrici
che soffrivano di asma bronchiale da almeno 5 anni, con budesonide o
nedocromil somministrati X 4-6 anni, aveva portato in un precedente
studio(2) ad un piccolo miglioramento della funzionalità
polmonare prima dell'uso del broncodilatatore e ad un controllo dei
sintomi, limitato però solo al periodo di terapia; purtroppo
l'uso intermittente di steroidi inalatori proposto da Bisgaard et
al.(1) ad un'età media di circa 10 mesi, non ha portato ad
alcun beneficio, né nel breve (% giorni liberi da sintomi,
durata degli episodi) nè nel lungo termine (sviluppo di
wheezing persistente durante i 3 anni del trial): i risultati sono
stati negativi sia nella popolazione complessiva arruolata, sia nel
sottogruppo di bambini in cui era stata documentata la presenza del
Virus Respiratorio Sinciziale nelle secrezioni nasali (39%) e in
quello che aveva sviluppato dermatite atopica durante il follow-up di
3 anni (40%).
Rimangono
però delle perplessità su alcuni aspetti di questo
studio: 1) un fattore confondente può essere rappresentato dal
fatto che le cause di wheezing nei primi anni di vita sono eterogenee
e la risposta al trattamento steroideo è migliore se prevale
la componente infiammatoria allergica: molti dei pazienti inclusi
nello studio erano stati esposti al fumo durante la gravidanza e
questo può aver alterato la crescita del polmone fetale ed
essere stato responsabile di un aumento delle resistenze delle vie
aeree e del rischio di wheezing nei primi anni di vita; altri bambini
hanno presentato una flogosi bronchiale scatenata dal VRS, che
sappiamo indurre un broncospasmo non responsivo alla terapia
cortisonica(3); 2) il 30% degli episodi di broncospasmo identificati
in modo retrospettivo, esaminando i diari dei pazienti, non sono
stati poi seguiti da una visita medica di conferma, come previsto dal
protocollo, con conseguente mancato inizio del ciclo terapeutico in
un numero consistente di soggetti; 3) Bisgaard et al (1) non hanno
certamente condotto un trial “pragmatico”: i bambini arruolati
sono stati controllati molto meticolosamente ed il trattamento
proposto è stato supportato da un pacchetto aggiuntivo
educazionale, consistente fra l'altro in sessioni di spiegazioni e
di insegnamento sulle tecniche di utilizzo dei distanziatori e
sull'uso dei farmaci della durata di più di un'ora
ciascuno e da un libretto sull'asma; si tratta di strumenti che non
vengono certamente “offerti” con questa modalità nella
vita sanitaria quotidiana. Anche se questi interventi sono stati
“equamente” distribuiti in entrambi i gruppi di trattamento,
potrebbero in qualche modo aver influenzato il comportamento dei
partecipanti.
Bibliografia
1.
Bisgaard H, Hermansen MN, Loland L, Halkjaer LB, Buchvald F.
Intermittent Inhaled Corticosteroids in Infants with Episodic
Wheezing. N Engl J Med 2006;354:1998-2005.
2.
Childhood Asthma Management Program Research Group. The Childhood
Asthma Management Program (CAMP). Long term effects of budesonide or
nedocromil in children with asthma. N Engl J Med 2000;343:1054-63.
3. Wohl
MEB, Chernick V. Treatment of acute bronchiolitis. N Engl J Med
2003;349:82-3.
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