Nei
bambini l'uso alternato di paracetamolo e ibuprofene riduce più
rapidamente e più a lungo la febbre
UO di
Pediatria Ospedale San Giacomo Castelfranco Veneto (TV)
Indirizzo
per corrispondenza: dradzik@tiscali.it
Domanda
Nei
bambini di 6 mesi-3 anni di età un trattamento a rotazioneparacetamoloe ibuprofene
è più efficace della somministrazione dei due singoli
farmaci nel ridurre i segni e sintomi della febbre?
Metodi
Disegno:Studio Clinico Randomizzato (SCR).
Per assegnare il trattamento è stata creata una
stratificazione a blocchi, utilizzando una tabella di numeri random
generata da un computer.
Occultamento della lista: il farmacista ha conservato la lista di
assegnazione chiusa in una busta opaca fino al termine dello studio.Mascheramento: doppio cieco
(medici, pazienti, valutatori degli eventi).
Periodo
di follow-up: 14 giorni. Sede: 2 centri urbani e 1 rurale
ambulatoriali di pediatria di comunità in Israele.
Partecipanti:
480 bambini di età 6 mesi-3 anni (maschi 44%), che si erano
recati a una visita ambulatoriale per febbre (dovuta nel 43% a URI,
nel 10% a OMA, nel 30% a virosi, nel 17% a bronchiolite, faringite e
gastro-enterite) e che presentavano una temperatura rettale di almeno
38.4°C.
Criteri
di esclusione: aver assunto farmaci in grado di influenzare la
temperatura corporea (antibiotici, antipiretici) <10 giorni prima
dell'arruolamento o presentare valori laboratoristici di
funzionalità epatica e renale anormali o aver sofferto di una
delle seguenti condizioni: insufficienza epatica, renale, emorragie
gastro-intestinali, allergie note a qualsiasi antipiretico,
immunodeficienze congenite o acquisite, sindrome di Reye, asma,
bronchiolite, neoplasie; non essere in grado di compilare la
Checklist del dolore del bambino non collaborante (NCCPC), utilizzata
per misurare il grado dello stress.
Intervento
I
pazienti sono stati assegnati in modo random a ricevere: I gruppo
(n=160) paracetamolo 12,5 mg/kg/dose ogni 6 ore (max 50 mg/kg/die);
II gruppo (n=160) ibuprofene 5 mg/kg/dose ogni 8 ore (max 20
mg/kg/die); III gruppo (n=160) paracetamolo 12,5 mg/kg/dose (max 50
mg/kg/die) alternato ad ibuprofene 5 mg/kg/dose (max 20 mg/kg/die)
ogni 4 ore X 3 giorni; tale trattamento veniva preceduto da una
singola somministrazione a dosaggio doppio del farmaco (paracetamolo
o ibuprofene). I medicinali in forma di sciroppo contenuti in
bottigliette dall'apparenza identica erano distribuite dal
farmacista; le istruzioni verbali e scritte sulle modalità di
dosaggio (quantità ed intervallo) venivano trasmesse da un
medico ai genitori.
Eventi
considerati
Per
ciascuno dei 3 giorni di osservazione sono stati valutati i seguenti
eventi primari, riportati in un diario dai genitori:
1) la
misurazione della temperatura corporea rettale effettuata mediante un
termometro a mercurio, (veniva trascritta quella massima
giornaliera); si considerava assenza di febbre una temperatura
rettale < 37.8°C;
2) il
punteggio complessivo ottenuto rispondendo al questionario NCCPC, che
valuta l'intensità dello stress e del dolore nel bambino non
collaborante (i genitori dovevano assegnare uno score da 0 a 3 a
ciascuno di 7 item, riguardanti lo “stato di disagio e di fastidio”
del proprio figlio, riportato durante un periodo di osservazione di
10 minuti, ogni giorno, al mattino all'inizio della giornata, prima
del pranzo e della cena; si considerava anormale uno score ≥4);
3) il
numero di somministrazioni di antipiretico giornaliere. Gli eventi
secondari erano costituiti da: numero di giorni che i genitori
dovevano restare a casa lontani dal lavoro a causa della malattia del
figlio, incidenza di ricadute della febbre dopo 5 e 10 giorni
dall'inizio del trattamento, numero di visite in Pronto Soccorso
effettuate entro 10 giorni dall'arruolamento, funzionalità
epatica (vn AST/ALT <20 U/l) e renale (vn creatininemia <0.9
mg%), incidenza di emorragie gastro-intestinali (macro e
microscopiche), di irritabilità gastro-intestinale (presenza
di dolori addominali + vomito o diarrea) e di Sindrome di Reye.
Follow-up
dei pazienti
Il 97%
dei pazienti ha completato lo studio; è stata eseguita
l'analisi dei pazienti “per protocollo”.
Principali
risultati
I bambini
che avevano ricevuto il paracetamolo alternato all'ibuprofene hanno
ottenuto, rispetto a quelli cui venivano somministrati i due farmaci
separatamente, una più intensa e rapida riduzione della febbre
(già evidente nel corso della I giornata di trattamento), una
maggior diminuzione dello score dello stress e del dolore, una minore
frequenza di assunzione giornaliera di medicinali antipiretici e una
minor percentuale di ricadute di febbre a 5 giorni. Queste differenze
sono risultate tutte statisticamente significative (vedi Tabella
I e Tabella II).
Inoltre il regime “a rotazione” ha consentito un minor
assenteismo dei genitori dal lavoro (p<0.001), senza determinare
alcuna differenza significativa per quanto riguarda il numero di
viste in Pronto Soccorso e l'incidenza di ricadute di febbre a 10
giorni. Un lieve aumento degli enzimi epatici e renali è stato
osservato rispettivamente in 8 (1.7%) e in 14 (3.0%) bambini, ma non
risultava più evidente al termine dei 14 giorni di follow-up
(nessuna differenza statisticamente significativa fra i 3 gruppi).
Nessuno dei pazienti infine ha presentato una malattia o un evento
correlati ai farmaci.
Tabella
I. Efficacia del trattamento con paracetamolo alternato ad ibuprofene
(n=155) vs paracetamolo (n=154) nel ridurre la febbre in bambini di
età 6 mesi - 3 anni
**Misurato
con il questionario NCCPC (Checklist del dolore del bambino non
comunicante)
Differenze
medie e IC 95% (Intervalli di Confidenza al 95%) calcolati dai dati
dell'articolo con il programma RevMan 4.2.8 vers 2005.
Tabella
II. Efficacia del trattamento con paracetamolo alternato ad
ibuprofene (n= 155) vs ibuprofene (n= 155) nel ridurre la febbre in
bambini di età 6 mesi - 3 anni.
**Misurato
con il questionario NCCPC (Checklist del dolore del bambino non
comunicante)
Differenza
media e IC 95% (Intervalli di Confidenza al 95%) calcolati dai dati
dell'articolo con il programma RevMan 4.2.8 vers 2005.
Conclusioni
Nei
bambini di età 6 mesi-3 anni un trattamento della febbre con
paracetamolo alternato all'ibuprofene è più efficace
di quello effettuato utilizzando i due farmaci singolarmente.
Commento
Questo è
il primo studio randomizzato, controllato e in doppio cieco che
valuta l'efficacia e la sicurezza di una terapia con paracetamolo
alternato ad ibuprofene nella febbre del bambino. Si tratta di un
trial che presenta una buona validità interna: infatti il
metodo con cui è avvenuta l'assegnazione dei farmaci nei
rispettivi gruppi viene descritto nei particolari e appare adeguato,
sono stati adottati anche dei metodi per mantenere occulta la lista
di randomizzazione (il cosidetto “allocation concealment”) e ben
il 97% dei pazienti ha portato a termine il trattamento (anche se poi
l'analisi finale è stata eseguita “per protocollo”, cioè
relativamente ai soli bambini che hanno completato lo studio); il
numero dei pazienti arruolati appare considerevole ed anche i
risultati ottenuti (riduzione di quasi 1°C a favore della terapia
alternata già dopo il I giorno di terapia) sembrano
clinicamente significativi. Rimane comunque una certa perplessità
sul fatto che questo studio sia stato definito in “doppio cieco”,
dal momento che ciascuno dei tre gruppi di trattamento riceveva uno
sciroppo diverso per gusto e colore, per giunta somministrato ad
intervalli diversi (ogni 4, 6 e 8 ore rispettivamente). Il mancato
mascheramento può aver influenzato la valutazione degli esiti
da parte degli investigatori e le risposte dei pazienti al
questionario sullo stress e sul dolore, portando ad una sovrastima
dei risultati favorevoli al gruppo di interesse fino al 17%(1), che
però non ridurrebbe più di tanto i benefici ottenuti.
Gli
effetti collaterali di questo regime di antipiretici “a rotazione”
non sembrano significativamente aumentati, anche se le informazioni
sul profilo di sicurezza e di efficacia di questo tipo di approccio
possono essere applicati solo per trattamenti a breve termine (3
giorni), come quelli previsti in questo trial. Una conferma indiretta
sulla “sicurezza” dei dosaggi utilizzati è possibile
comunque ricavarlo dai risultati dell'“affollato” SCR (Studio
Clinico Randomizzato) di Lesko et al (2), che trattando ben 27065
bambini febbrili di età <2 anni X 3 giorni con paracetamolo
12 mg/kg o ibuprofene 5 mg/kg o ibuprofene 10 mg/kg hanno riscontrato
un rischio di ospedalizzazione per qualsiasi diagnosi dell'1.4%, un
rischio di emorragia gastro-intestinale di 11 casi X 100000,
indipendentemente dal tipo di antipiretico utilizzato; nessun
ricovero è stato riferito per insufficienza renale acuta,
anafilassi o sindrome di Reye.
Più
che sull'”innocuità” di questi dosaggi avremo in futuro
bisogno di verifiche per escludere la possibilità che il
paracetamolo si possa accumulare nella midollare renale, determinando
necrosi tubulare e tossicità, favorito dall'azione
concomitante dell'ibuprofene, che è in grado di bloccare la
produzione di prostaglandine renali e di inibire quella del
glutatione, deputato allo smaltimento dei metaboliti tossici del
paracetamolo. Infine è da notare come Sarrell et al
nell'articolo qui commentato(3) hanno fatto precedere la terapia
antipiretica di mantenimento da una dose da carico doppia di
paracetamolo o di ibuprofene, in considerazione dei risultati
favorevoli ottenuti con un simile approccio da Tréluyer et
al(4), che trattando121 bambini febbrili inizialmente con
paracetamolo 30 mg/kg (seguito da un mantenimento di 15 mg/kg)
avevano così raggiunto un più rapido steady state
plasmatico del farmaco, un più intenso calo (-0,5°), più
rapido (-30') e di durata maggiore (+1 ora) della temperatura
corporea rettale. Bisogna però tener presente come i risultati
dello studio israeliano(3) non possono venir generalizzati a bambini
di età <6 mesi e a pazienti con malattie epato-renali,
metaboliche, endocrine, neoplastiche o affetti da ulcera peptica.
Bibliografia
1. Schulz
KF, Chalmers I, Hayes RJ. Empirical evidence of bias. Dimensions
of methodological quality associated with estimates of treatment
effects in controlled trias. JAMA 1995;273:408-12.
2. Lesko
SM, Mitchell AA. The
safety of acetaminophen and ibuprofen among children younger than two
years old. Pediatrics 1999;104:e39.
3.
Sarrell EM, Wielunsky E, Cohen HA. Antipyretic treatment in young
children with fever. Arch Pediatr Adolesc Med 2006;160:197-202.
4.
Tréluyer JM, Tonnelier S, d'Athis P, Leclerc B,
Jolivet-Landreau I, Pons G. Antipyretic
efficacy of a initial 30-mg/kg loading dose of acetaminophen versus a
15 mg/kg maintenance dose. Pediatrics 2001;108:e73.
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D. Radzik. NEI BAMBINI L'USO ALTERNATO DI PARACETAMOLO E IBUPROFENE RIDUCE PIù RAPIDAMENTE E PIù A LUNGO LA FEBBRE.
Medico e Bambino pagine elettroniche 2006; 9(5)
https://www.medicoebambino.com/_paracetamolo_ibuprofene_trattamento_febbre