Rivista di formazione e di aggiornamento professionale del pediatra e del medico di base, realizzata in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri

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Il punto su


Bifosfonati e osteonecrosi della mandibola
Gianluca Tornese
Clinica Pediatrica, IRCCS “Burlo Garofolo” , Trieste
Indirizzo per corrispondenza: jackpatch80@hotmail.com

Il numero di casi di osteoporosi in età pediatrica è in aumento. Le forme primitive sono relativamente rare, ma quelle secondarie – soprattutto alla terapia di lungo termine con corticosteroidi - sono un problema rilevante a causa della più lunga sopravvivenza in malattie croniche come le MICI, le malattie reumatiche croniche, la fibrosi cistica, l'insufficienza renale cronica, la leucemia, la distrofia muscolare di Duchenne.
La base della terapia è la corretta introduzione giornaliera di calcio e l'uso della vitamina D (o dei metaboliti attivi): questi aiutano lo scheletro in crescita a ripristinare il suo equilibrio in molti casi. È certamente essenziale utilizzare i corticosteroidi alla dose minima efficace, cercando di accorciare la durata del trattamento1. Ma nei casi più severi, particolarmente in presenza di fratture, viene intrapresa la terapia con i bifosfonati (BF)2,3. L'uso dei BF nei bambini e negli adolescenti con osteoporosi sta aumentando giorno per giorno e il loro effetto positivo sull'aumento della densità minerale ossea è incoraggiante4.
Negli ultimi 4 anni, però, sono stati descritti in letteratura i primi casi di un effetto avverso della terapia con BF, l'osteonecrosi della mandibola. Attualmente non esistono segnalazioni di questo effetto avverso nella popolazione pediatrica, ma non è assolutamente dato per certo che la giovane età sia un fattore di protezione. Inoltre l'elevata frequenza di casi asintomatici non lascia del tutto tranquilli i pediatri che utilizzano questo farmaco, a meno di un'attenta vigilanza. Risulta quindi opportuno conoscere le modalità di insorgenza e i possibili meccanismi patogenetici di questo evento avverso, ma anche i fattori di rischio e le modalità di prevenzione che ad oggi risultano gli unici punti sui quali poter intervenire.

Cos'è?


L'osteonecrosi della mandibola (ONJ, Osteonecrosis of the Jaw) (detta anche Necrosi Avascolare dell'Osso Farmaco indotta o Mandibola da BF) non ha ancora una definizione precisa. Viene definita come un'area di osso esposto nella mascella o nella mandibola che persiste per più di 6 settimane, associato o meno a dolore ed edema dei tessuti molli; osso necrotico non guarito (per più di un mese) di solito (ma non necessariamente) dopo un intervento dentistico; area radiopaca scarsamente demarcata dell'osso affetto ai raggi X5.


Un po' di storia
Nel dicembre del 2002 la ditta produttrice ricevette la prima segnalazione spontanea di una osteonecrosi della mandibola, attribuita a pamidronato o ad acido zoledronico. Dopo questa segnalazione e dopo la pubblicazione da parte di un acuto chirurgo maxillo-facciale della Florida di 36 casi di osteonecrosi avascolare della mandibola6, le descrizioni di casi simili in corso di terapia con BF sono aumentate, sia sotto forma di segnalazioni spontanee alle varie agenzie di farmacovigilanza, sia come articoli e case report sulle riviste mediche. Al 4 marzo 2005 la ditta produttrice di entrambi i BF aveva ricevuto 531 segnalazioni spontanee e 79 casi pubblicati in letteratura. Dall'analisi dei casi si è osservato che la maggior parte dei pazienti aveva avuto, in concomitanza con il trattamento, episodi di ascessi dentari o comunque interventi odontoiatrici.

Epidemiologia
Come in tutte le reazioni avverse, specialmente per quelle poco note, è importante quantificare il rischio, definire, cioè, per lo meno l'ordine di grandezza dell'incidenza di questi eventi. La ditta che produce i due principi attivi ha provato, sulla base dei dati in suo possesso, a stimare l'incidenza dell'osteonecrosi in corso di terapia con BF. Per quanto riguarda la segnalazione spontanea, sono stati descritti 875 casi su 2.900.000 pazienti trattati: si tratterebbe di un'incidenza del 3 per 10.000, che anche l'azienda ritiene sottostimata. Utilizzando invece i risultati degli studi clinici randomizzati l'incidenza sarebbe del 1,5 per 1.000 (6 casi su 4.056). L'azienda ha poi fatto svolgere una ricerca all'Anderson Cancer Center sui 4.000 pazienti che erano stati trattati con i BF negli ultimi 10 anni. Il risultato dello studio, criticato dal committente a causa di possibili errori procedurali, è di un incidenza del 1,9 per cento (18 casi su 963).
Una comunicazione di Durie del 2004 basata su dati raccolti in forma anonima in un database sul Web (e per questo considerati non affidabili dall'azienda) è di 6,2 per cento (75 casi su 1.203). E' chiaro che quando l'ordine di grandezza oscilla tra 1 su 10.000 e 6 su 100 significa che sono necessari ulteriori approfondimenti.

Patogenesi
I BF si legano agli ioni calcio in zona di alto riassorbimento osseo, diventando parte integrante dell'osso, senza essere degradati, per un periodo lungo fino a 10 anni. Parzialmente vengono internalizzati tramite pinocitosi o fagocitosi in cellule come gli osteoclasti e i loro precursori, ma anche in cellule come macrofagi, osteoblasti e condroblasti. Una volta internalizzati essi interessano una moltitudine di processi biochimici per cui si perde l'abilità degli osteoclasti di riassorbire l'osso o anche la loro apoptosi. L'uso prolungato dei BF può sopprimere il turnover osseo al punto che i danni anche minimi persistono e si accumulano7.
Oltre a questo, sono stati descritti effetti antiangiogenetici: il sospetto è che il trattamento con BF diminuisca l'irrorazione sanguigna dell'osso e, con ciò, faciliti lo sviluppo dell'osteonecrosi in presenza di banali focolai infettivi. L'ONJ può avere più di un cofattore di rischio batterico rispetto all'osteoradionecrosi e sebbene l'alterata angiogenesi sia stata provata essere un fattore, l'avascolarità non sembra essere un cofattore maggiore.

Circa la possibile patogenesi, va segnalata un'interessante relazione che Heiner Berthold, della Drug Commission of the German Medical Association ha tenuto nel novembre 2004 alla conferenza della Società internazionale di farmacovigilanza a Edimburgo8. Dopo aver comunicato le proprie osservazioni, tratte dalla banca dati tedesca delle segnalazioni spontanee, ha sottolineato la stretta somiglianza tra questa osteonecrosi e l'antica fosfonecrosi della mandibola (mandibola da fosforo) dei lavoratori delle fabbriche di fiammiferi. Quella complicanza - una necrosi della mandibola che spesso si fistolizzava - colpiva i lavoratori del fosforo (molte volte bambini) e scomparve negli anni venti dopo la sostituzione del fosforo bianco con il fosforo rosso.
Secondo l'ipotesi di Heiner Berthold, la struttura chimica dei BF (che comprende atomi di fosforo legati ad altri di carbonio) potrebbe essere la causa della osteonecrosi con un meccanismo simile all'esposizione professionale dei lavoratori del fosforo; da qui anche il nome di “bi-phossy jaw” (mandibola da BF). Le descrizioni della mandibola da fosforo e dell'attuale osteonecrosi della mandibola sono notevolmente simili.9


Pazienti immunocompromessi
Bifosfonati
Trauma locale/trattamento dentistico
Cancro
Inibizione riassorbimento osseo

Terapie concomitanti
Anti-angiogenetici


Anti-infiammatori

Immunodeficienza
Cambio di struttura dell'osso
Invasione di patogeni








Aspetto istologico
L'unico ritrovamento istologico è osso necrotico, con batteri nella zona circostante ma nessuna evidenza di invasione batterica nell'area della necrosi7 (da qui anche il nome di necrosi asettica della mandibola). La lesione si presenta solitamente solida, senza il tipico aspetto dell'osteomielite cronica e include il sequestro osseo. Le caratteristiche istopatologiche dell'ONJ mostrano inoltre canali vascolari intatti, anche nelle aree con inflitrati infiammatori acuti e sovrainfezione batterica. Sono stati anche notati frammenti di osso non vitale con ridotta evidenza di azione osteoclastica.

Sintomatologia
L'ONJ può restare asintomatica per molte settimane o mesi e può essere riconosciuta solo dalla presenza di osso esposto nella cavità orale. Le lesioni diventano più frequentemente sintomatiche quando i siti vengono secondariamente infettati o quando c'è un trauma dei tessuti molli a causa dei bordi taglienti dell'osso esposto. Talvolta i sintomi possono mimare normali problemi dentari.

Sintomo
Frequenza
Asintomatica
31.3%
Dolore severo della mandibola/mascella
(solitamente causato dalla superinferzione dell'osso necrotico causato dalla flora batterica orale)
68.9%
Denti mobili
23.5%
Fistole non guaribili
17.6%

I tipici segni e sintomi includono dolore, edema e infezione dei tessuti molli, caduta di denti, drenaggio e osso esposto, che possono avvenire spontaneamente o più frequentemente nel sito di una precedente estrazione dentaria. Alcuni pazienti possono riferire sintomi atipici, come intorpidimento, la sensazione di pesantezza della mascella e varie disestesie.
Segni e sintomi che possono precedere lo sviluppo dell'osteonecrosi clinica includono un improvviso cambiamento nelle condizioni dei tessuti periodontali o mucosali, la mancata guarigione della mucosa, dolore orale non identificato o infezione dei tessuti molli10.

Sede di presentazione
A differenza della radioosteonecrosi, non c'è preferenza per la mandibola, ma può interessare sia mandibola che mascella11.
  1. solo mandibola (68.1%) - principalmente nella zona dei molari
  2. solo mascella (27.7%) - soprattutto posteriore
  3. sia mandibola che mascella (4.2%)
È stato riportato anche un caso aneddotico di osteonecrosi del condotto uditivo esterno12.

Fattori di rischio
I precisi fattori di rischio per l'ONJ non sono stati identificati. Il fatto che la maggioranza dei casi riportati di ONJ sia associato con l'uso di alte dosi intravenose di BF in malattie metastatiche localizzate all'osso, così come altre osservazioni sulla casistica finora disponbile, ha suggerito i fattori correlati con questa complicazione:
  • farmaco utilizzato
  • dose
  • durata del trattamento
  • via di somministrazione
  • condizioni patologiche coesistenti
  • trattamenti concomitanti
  • salute dei denti

Farmaco utilizzato
La maggior parte dei casi riportati (95%) sono legati all'acido zoledronico (35%) o al pamidronato (31%) o alla loro associazione (28%)13. Nei pazienti trattati con questi due farmaci il rischio di sviluppare ONJ era dell'1% nel primo anno di trattamento, ma saliva al 15% a 4 anni, mentre il rischio nei trattamenti con altri BF era dello 0% a 1 anno, e solo del 5% a 4 anni7.
L'acido zoledronico e il pamidronato, così come l'aledronato e gli altri BF implicati nell'ONJ, sono degli aminoBF (amino-BF), ossia possiedono un gruppo nitrogeno legato alla catena laterale del carbone mediale della base fosforo-carbone-fosforo dei BF. Gli amino-BF sono inibitori molto più potenti del riassorbimento dell'osso rispetto ai non-aminoBF – etidronato e clodronato - che invece sembrano essere non implicati nell'ONJ14.
Riguardo al clodronato, riferito spesso come un non-aminoBF sicuro perché non implicato nello sviluppo della ONJ15, si ritrova in letteratura soltanto una segnalazione in uomo con mieloma multiplo, nel quale però il trattamento era stato successivamente cambiato con il più pericoloso zoledronato16. Non sono invece segnalati casi di ONJ con Etidronato (non-aminoBF).

Principio
Nome commerciale
Casi descritti in letteratura dal 1998 ad oggi7
Zolendronato
Zometa
687
Zolendronato + Pamidronato
Zometa + Aredia
101
Pamidronato
Aredia
141
Alendronato
Fosamax
21
Risedronato
Actonel
117
Clodronato + Zoledronato
Clasteon + Zometa
17
Ibandronato + Zolendronato
Bondronat + Zometa
1
Zolendronato + Aledronato
Zometa + Fosamax
1
Zolendronato + Pamidronato + Alendronato
Zometa + Aredia + Fosamax
1

Dose
L'ONJ si sviluppa meno frequentemente tra i pazienti che ricevono BF orali a basse dosi come nell'osteoporosi rispetto ai pazienti che ricevono dosi più alte per indicazioni oncologiche (da 4 a 12 volte maggiori)18. Per l'acido zoledronico e il pamidronato sono riportati in letteratura delle dosi associate ad un maggiore rischio di ONJ, rispettivamente di 80 e 360 mg.

Durata del trattamento
Tipicamente i pazienti sviluppano ONJ dopo terapia endovenosa per 1.5-3 anni. In generale i pazienti che vengono trattati con un amino-BF per più di 12 mesi sono quelli soggetti ad un rischio più elevato di ONJ19.

Principio
Nome commerciale
Tempo medio di induzione dei sintomi dall'inizio della terapia20
Zolendronato
Zometa
9.4 mesi
Zolendronato + Pamidronato
Zometa + Aredia
12.1 mesi
Pamidronato
Aredia
14.3 mesi
Alendronato
Fosamax
3 anni

Via di somministrazione
Sembra inoltre che i pazienti che hanno ricevuto un trattamento di BF per via endovenosa abbiano un rischio maggiore rispetto a coloro che hanno assunto BF per os7. L'assunzione di BF orali può causare lesioni orali mucosali, presumibilmente per un danno diretto dovuto al contatto21.
Condizioni patologiche coesistenti
La maggior parte dei pazienti che sviluppano ONJ (95%) sono pazienti oncologici, in trattamento con BF per mieloma multiplo o per metastasi da cancro della mammella, della prostata o per altri tipi di tumori7.

Diagnosi primaria
Percentuale
Mieloma multiplo
46.5%
Cancro della mammella metastatico
38.8%
Cancro della prostata metastatico
6.2%
Osteoporosi
4.1%
Altri tumori metastatici
3.5%
Malattia di Paget dell'osso
0.8%

Quando i BF sono somministrati in pazienti oncologici, è riportata un'incidenza dell'ONJ essere dell'1.3%22 in uno studio retrospettivo preliminare, o fra il 4 e il 7% in un altro report7.
Fra i diversi milioni di pazienti che hanno ricevuto trattamento orale per osteoporosi, sono stati riportati fino ad oggi meno di 50 casi di ONJ7. Inoltre, con più di 60.000 pazienti all'anno esposti a amino-BF in trial clinici per il trattamento dell'osteoporosi (con un follow-up anche di 10 anni), l'ONJ non è stata riportata fra gli effetti collaterali. In definitiva, sembra ragionevole che l'incidenza dell'ONJ nei pazienti che ricevono BF orali per l'osteoporosi sia di 1/100.000 pazienti all'anno.
Meno di 5 casi di ONJ sono stati riportati fra pazienti con malattia di Paget in trattamento con amino-BF.

Trattamenti concomitanti
Le terapie concomitanti che possono influire nell'insorgenza dell'ONJ sono i trattamenti chemio- e radioterapici (o gli agenti immunosoppressori in senso generale) e i corticosteroidi23

Salute dei denti
Esistono dei casi in cui l'ONJ si può manifestare spontaneamente (ovvero in assenza di chirurgia/traumi) partendo come una sensazione spiacevole nella bocca (intorpidimento, parestesia, sensazione di bruciore) ed evolvendo verso ulcere difficili da guarire. Nella maggior parte dei casi (70-80%), però, l'evento scatenante è un intervento odontoiatrico o una patologia dentaria7 (rimozione dentaria 37.8% - periodontite avanzata 28.6% - chirurgia periodontale 11.2% - impianti dentari 3.4% - chirurgia canalare 0.8% - trauma dentario generico)7. In tutti i pazienti di uno studio svizzero24, l'osteonecrosi si era manifestata nello stesso sito nel quale era stato eseguito un trattamento dentario (estrazioni, nuova protesi, trattamento endodontico). Il tempo medio di manifestazione della ONJ dopo trattamento dentario è indicato di 6.6 mesi (con un range da 1 settimana a 36 mesi).

Perché soprattutto dopo interventi dentari?
Negli individui sani ci sono molti meccanismi fisici e immunologici che fanno fronte a queste forze e alla presenza di alti livelli batterici. In condizioni normali, a seguito di un'estrazione dentaria si ha una rapida guarigione. Un sito di estrazione normale coinvolge l'attività osteoclastica per il rimodellamento dell'alveolo dentario e la creazione di nuovo osso. È possibile che in questi casi l'osso affetto in trattamento con BF, in combinazione con una saliva infestata di batteri nell'alveolo, causi l'inabilità a rispondere.

Perché a livello della mandibola/mascella?
Una delle ragioni per cui la mandibola e la mascella sono i bersagli di questo effetto collaterale sta nel fatto che sono le uniche ossa del corpo umano costantemente esposte agli agenti esterni (e quindi a possibili infezioni) tramite i denti. I denti sono mantenuti nella mandibola/mascella dai legamenti periodontali, protrudono nella bocca attraverso la mucosa e sono bagnati dalla saliva che ha un'alta carica batterica.
Inoltre la mandibola e la mascella sono continuamente soggette al rischio di ripetuti microtraumi (masticare, inghiottire, parlare) e lesioni da procedure dentali anche semplici, come il lavaggio dei denti.
Il traumi e le infezioni aumentano la domanda di riparazione ossea, la quale però supera le capacità dell'osso ipodinamico (come può essere considerato l'osso in corso di terapia con BF), ed esita così in osteonecrosi localizzata. L'azione antiangiogenetica dei BF (così come la presenza di malattie concomitanti o altri trattamenti) può aumentare il rischio per la persistenza e la progressione di questa condizione.

Indagini diagnostiche
Se si sospetta ONJ, si possono eseguire un RX panoramica della mandibola per escludere altre eziologie (cisti o denti inclusi) o piccole radiografie intraorali per dimostrare minimi cambi nell'osso. I risultati della valutazione radiografica però possono essere negativi negli stati precoci: sebbene in alcuni casi si possano evidenziare minimi cambiamenti (come l'allargamento del legamento periodontale) questi reperti sono indistinguibili dall'infezione periodontale cronica7.
Altri autori consigliano l'esecuzione di una TC7 o di una scintigrafia25 per l'identificazione dell'area di necrosi.
Colture microbiche possono essere utili per una diagnosi differenziale con altre infezioni orali comorbidiche.
La biopsia di solito viene effettuata solo se si sospetta una malattia metastatica; se viene effettuata per tale motivo, una parte della biopsia deve essere sottoposta ad analisi microbiche (aerobiche e anaerobiche), così come le colture prelevate dal sito della biopsia, per identificare il patogeno che causa l'infezione secondaria (frequenti gli actinomiceti).

Terapia
Sono state proposti vari schemi di raccomandazioni per la gestione e la prevenzione dell'ONJ. Uno schema di gestione ritenuto valido e completo divide i pazienti in 3 categorie7:

Categorie di pazienti
Trattamenti raccomandati
Gruppo 1
Pazienti che devono iniziare trattamento con BF (include anche i pazienti con osteoporosi che assumono BF per os)
Trattare le infezioni orali attive, eliminare i siti ad alto rischio di infezione (denti del giudizio parzialmente inclusi, denti non restaurabili, denti con sostanziale perdita di osso periodontale)
Incoraggiare un cura sistematica dei denti
  • effettuare visita e pulizia dei denti ogni 6 mesi
  • minizzare le infiammazioni periodontali
  • provvedere alla cura dei denti cariati
  • effettuare terapia endodontica per i denti non recuperabili
Gruppo 2
Pazienti senza ONJ che ricevono BF
Meno di 3 mesi di terapia con BF:
  • vedi Gruppo 1
Più di 3 mesi di terapia con BF:
  • cercare alternative conservative alle procedure chirurgiche (terapia endodontica) con appropriata terapia antibiotica locale e sistemica
  • effettuare estrazioni dentarie e altre procedure chirurgiche con la minima manipolazione dell'osso possibile, con appropriata terapia antibiotica locale e sistemica; effettuare follow-up per assicurarsi della guarigione
Gruppo 3
Pazienti con ONJ
Considerazioni per il Gruppo 2 con più di 3 mesi di terapia:

  • Considerare la possibilità della diagnostica per immagini (RX, TC, scintigrafia)
  • Effettuare la rimozione conservativa dell'osso necrotico quando necessario con minimo trauma ai tessuti molli e duri adiacenti
  • Prescrivere sciacqui orali (clorexidina gluconato 0.12%, perossido di idrogeno)
  • Prescrivere terapia antibiotica sistemica (monoterapia o combinazione con β-lattamici, tetracicline, macrolidi, metronidazolo e/o clindamicina)
  • Prescrivere analgesici sistemici quando indicati
  • Prescrivere uno stent soffice acrilico
  • Suggerire la sospensione della terapia con BF fino alla guarigione dell'ONJ o al miglioramento della malattia di base

In alcuni casi, nonostante sia consigliato di non intervenire, è suggerito un minimo sbrigliamento dell'osso, solo per ridurre i bordi taglienti in modo da ridurre i traumi per i tessuti circostanti od opposti (es. parte laterale della lingua quando è esposta la mandibola sul versante interno).
Uno dei consigli base è quello di una antibioticoterapia intermittente o continua (solitamente Amoxicillina 500 mg, QID all'inizio e poi BID come mantenimento) allo scopo di prevenire l'infezione secondaria dei tessuti molli e quindi il dolore, e anche l'osteomielite; le colture possono indicare il miglior interventi antimicrobico.
Riguardo alla sospensione dei BF (suggerita per 2-8 mesi, o fino a guarigione dell'ONJ o a miglioramento della malattia di base)26, non esistono evidenze che questa migliori la situazione7, soprattutto perché la lunga biodisponibilità e l'uptake sistemico dei BF (l'emivita può essere anche di 12 anni)27 sembrano rendere superflua l'interruzione una volta che il paziente abbia manifestato l'effetto collaterale. Per lo stesso motivo sembra di dubbia efficacia la proposta di una “drug holiday” (sospensione di 1 anno dopo 5 o più anni di trattamento7) per i pazienti trattati con BF per osteoporosi nei quali non ci sia manifestazione di ONJ.
La terapia iperbarica, per la quale sono riportati infrequenti benefici clinici28 29, non risultata essere efficace7.

Conclusioni
Non vi sono ad oggi segnalazioni pediatriche di ONJ. Ciò non esclude che si possano evidenziare dei casi di ONJ anche in età pediatrica, considerando che l'uso dei bifosfonati in età pediatrica per osteoporosi è in continuo aumento ed implica solitamente un trattamento di lungo termine.
Le conseguenze di una osteoporosi non trattata in condizioni severe (artrite idiomatica giovanile, osteogenesi imperfecta...) possono essere gravissime (crolli vertebrali, fratture patologiche...) e pertanto il rapporto costi/benefici resta altamente a favore del trattamento che va intrapreso tenendo presenti le raccomandazioni già esposte. Un indicazione valida potrebbe essere quella di evitare l'uso dei bifosfonati comunque quando lo Z-score della BMD supera i –2.5 (si considera osteopenia se la BMD si colloca tra –1 e –2,5 di Z-score - osteoporosi se lo Z-score è <2,5 - osteoporosi grave se ci sono state già fratture patologiche, indipendentemente dal grado di riduzione dello Z score).
I pazienti devono essere sensibilizzati a contattare il dentista ogni volta che lamentano dolore ai denti, alla mandibola o alla mascella e nei casi sospetti è il caso di procedere con la diagnostica per immagini per evidenziare lesioni non clinicamente obiettivabili.


Bibliografia

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G. Tornese Bifosfonati e osteonecrosi della mandibola. Medico e Bambino pagine elettroniche 2007;10(1) https://www.medicoebambino.com/_onj_osso_mandibola_terapia_osteonecrosi

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