Rivista di formazione e aggiornamento di pediatri e medici operanti sul territorio e in ospedale. Fondata nel 1982, in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri.

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Appunti di Terapia


I chinolonici in età pediatrica
Giorgio Bartolozzi
Membro della Commissione Nazionale Vaccini
Indirizzo per corrispondenza: bartolozzi@unifi.it


Il primo chinolonico entrato nell'uso in medicina negli anni '60, come agente antibatterico, è stato l'acido nalidixico; dopo di questo sono state introdotte sul mercato altre generazioni di chinolonici (Tabella 1), alcune delle quali molto diffuse nella pratica clinica corrente.

Fluorochinoloni
Uso negli adulti
Indicazioni pediatriche (FDA)
Prima generazione
Acido nalidixico

Limitato

Nessuno
Seconda generazione
Ciprofloxacina


Levofloxacina
Enoxacina
Fleroxacina
Ofloxacina
Lomefloxacina
Norfloxacina

Diffuso


Diffuso
Limitato
Limitato
Limitato
Limitato
Limitato

Trattamento postesposizione all'antrace per inalazione; infezioni delle vie urinarie complicate
Nessuno
Nessuno
Nessuno
Nessuno
Nessuno
Nessuno
Terza generazione
Gatifloxacina
Gemifloxacina
Grepafloxacina
Sparfloxacina

Non disponibile correntemente
Limitato
Sospeso
Sospeso


Nessuno
Quarta generazione
Moxifloxacina
Trovafloxacina

Diffusa
Sospesa

Nessuna
Tabella 1. Generazioni di fluorochinoloni: uso negli adulti e in pediatria, secondo la Food and Drug Administration
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Alcuni fluorochinoloni non sono più disponibili e altri sono di uso limitato. Al momento attuale la ciprofloxacina, la levofloxacina, la gatifloxacina e la moxifloxacina sono i più diffusi nel trattamento degli adulti. Nello studio dei fluorochinoloni venne riscontrato inizialmente che essi colpivano la cartilagine negli animali giovani, sviluppando delle artropatie. Sebbene la patogenesi sia ancora sconosciuta, il rilievo di un'artropatia irreversibile negli animali è stato rilevato con la maggior parte dei fluorochinoloni. Il pericolo di un'artropatia nei bambini ha limitato l'uso di questi farmaci in pediatria.

Tuttavia esistono numerose pubblicazioni sul trattamento con flurochinolonici nei bambini:
  • Broncopolmoniti in fibrocistici, colonizzati con la Pseudomonas aeruginosa
  • Infezioni complicate delle vie urinarie
  • Otite media cronica purulenta, associata alla Pseudomonas aeruginosa
  • Osteocondrite, attribuibile alla Pseudomonas aeruginosa
  • Shigellosi
  • Salmonellosi invasive
  • Infezioni da Campylobacter jejuni
  • Profilsssi durante i periodi di neutropenia
  • Terapia empirica in soggetti febbrili
  • Bambini neutropenici con cancro
  • Pazienti con setticemia o meningite da gram-negativi multifarmaco-resistenti
  • Malattie da micobatteri resistenti, in associazione ad altri farmaci

In tutti questi bambini non sono state notate artropatie, uguali a quelle riscontrate negli animali: se una manifestazione muscolo-scheletrica è insorta, essa è sempre stata reversibile. Nonostante le limitatissime indicazioni ufficiali all'uso dei fluorochinoloni in pediatria (trattamento post-esposizione nell'antrace), le prescrizioni in soggetti al di sotto dei 18 anni furono negli Stati Uniti ben 520.000 nel 2002, di cui 13.800 per bambini da 2 a 6 anni e 2750 per bambini di età inferiore ai due anni (Committee on Infectious Diseases. The use of systemic fluoroquinolones. Pediatrics 2006;118:1287-92).
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La resistenza ai fluorochinolonici
L'aumento nell'uso dei fluorochinoloni a qualunque età ha portato a un corrispondente aumento della resistenza batterica a questi farmaci. Uno studio nei fibrocistici ha dimostrato che dopo 14 giorni di trattamento la sensibilità della Pseudomonas aeruginosa era diminuita dal 100% al 45%. La resistenza dello Streptococcus pneumoniae è passata nell'arco di qualche anno dallo 0,3% al 6-12%. Parallelamente è stata dimostrata una resistenza in aumento per altri batteri.

Artropatie nei pazienti pediatrici
Nonostante esistano dichiarazioni del contrario, i fluorochinoloni si associano a eventi avversi muscolo-scheletrici nei bambini.
In Francia la pefloxacina è stata largamente usata ed è stato riscontrato che essa determina artralgie/artriti nei bambini e negli adulti. Dopo 6 settimane di trattamento con ciprofloxacina per infezioni delle vie urinarie complicate, il 9,3% dei bambini (31 su 335) presentarono eventi avversi muscolo-scheletrici, contro il 6% nel gruppo controllo (23 su 349). In tutti i casi le manifestazioni furono lievi e transitorie.

Raccomandazioni
L'uso inappropriato dei fluorochinoloni in bambini o adulti è facile si associ con un'aumentata resistenza batterica a questi farmaci.
L'uso di un fluorochinolone in un bambino o adolescente può essere giustificato in speciali circostanze, dopo aver accuratamente vagliato il rischio e i benefici per il singolo paziente. Sebbene non ci siano sicure evidenze che si sviluppino negli umani lesioni articolari dovute ai fluorochinoloni, non si può escludere la possibilità che di rado esse possano verificarsi.
Lecircostanze nelle quali i fluorochinoloni possono essere usati sono:
  1. le infezioni causate da patogeni multi-resistenti che non hanno un'alternativa terapeutica sicura ed efficace
  2. l'impossibilità a un trattamento efficace per via parenterale e la non disponibilità di un altro farmaco efficace per via orale.
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Gli usi appropriati debbono essere limitati a:
  • esposizione a un aerosol di Bacillus anthracis (evidenza III dellaTabella 2);
  • infezioni delle vie urinarie dovute alla Pseudomonas aeruginosa o ad altri agenti multifarmaco-resistenti (evidenza II-2);
  • otite media purulenta cronica od otite maligna esterna da Pseudomonas aeruginosa (evidenza II-3);
  • Osteomielite acuta o cronica od osteocondrite, causata dalla Pseudomonas aeruginosa (da non usare per la prevenzione) (evidenza grado III);
  • Peggioramento della situazione polmonare in pazienti con fibrosi cistica, colonizzati con la Pseudomonas aeruginosa che possono essere trattati in ambulatorio (evidenza II-2);
  • Infezioni da micobatteri causate da agenti che si sappia siano suscettibili ai fluorochinoloni (evidenza grado III);
  • Infezioni da gram negativi in pazienti immuno-compromessi, nei quali si desideri fare una terapia orale e sia presente resistenza per altri agenti alternativi (evidenza II-1);
  • Infezioni dell'intestino, causate da Shigella, salmonella, Vibrio cholerae o C. jejuni multifarmaco-resistenti;
  • Setticemia batterica documentata o meningite attribuibile a microrganismi con resistenza in vitro a farmaci riconosciuti utili, o in lattanti o bambini immunocompromessi nei quali la terapia parenterale con altri antibiotici sia fallita (evidenza III);
  • Infezioni gravi attribuibili a patogeni fluorochinoloni-sensibili in bambini allergici, in modo pericoloso per la vita, a farmaci alternativi.


Grado
Evidenza
I
Prova ottenuta da almeno una ricerca controllata, randomizzata in modo appropriato
II-1
Prova ottenuta da prove ben disegnate senza randomizzazione
II-2
Prova ottenuta da studi di coorte o caso controllo ben disegnati, preferibilmente da più di un centro o da gruppi di ricerca
II-3

Prova ottenuta da serie multiple con o senza l'intervento; risultati drammatici in esperimenti non controllati (come i risultati del trattamento con la penicillina nel 1940) possono essere considerati come questo tipo di prova
III
Opinioni di autorità che meritano rispetto, che si basano su esperienze cliniche, studi descrittivi e case report o report di comitati di esperti.
Tabella 2. Qualità dell'evidenza
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Considerazioni personali
Dalla lettura dell'articolo del Committee on Infectious Disease si ha l'impressione che per gli estensori della pubblicazione sia più importante limitare l'uso dei flurochinolinici nei bambini per evitare l'induzione della resistenza agli antibiotici piuttosto che per il pericolo di determinare una sofferenza articolare. Le esperienze riportate sono numerossime, come altrettanto numerosi sono i casi trattati: in un anno (il 2002) 520.000 prescrizioni in soggetti al di sotto dei 18 anni, di cui una buona parte in bambini di pochi anni: in nessun caso è stata rilevata una lesione cronica permanente. Da tutte queste esperienze gli eventi avversi articolari nei bambini e negli adolescenti sono risultati simili, come incidenza e come gravità, a quelli riscontrati negli adulti, per i quali la prescrizione dei fluorochinolonici non ha alcuna limitazione.

Ma per i bambini le limitazioni invece sono numerose e pesanti: la via libera all'uso dei flurochinolonici riguarda soprattutto la Pseudomonas aeruginosa e il Bacillus anthracis inalato per aerosol. Una frase, che ho già riportato in precedenza, blocca sul nascere qualsiasi tentativo di uso dei fluorochinoloni nei bambini e negli adolescenti: “sebbene non ci siano sicure evidenze che si sviluppino negli umani lesioni articolari dovute ai fluorochinoloni, non si può escludere la possibilità che di rado esse possano verificarsi”.
A chi verrebbe in mente di usarli nei bambini dopo questa affermazione, in situazioni diverse da quelle precedentemente ricordate?
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G. Bartolozzi. I chinolonici in età pediatrica. Medico e Bambino pagine elettroniche 2006;9(8) https://www.medicoebambino.com/_chinolonici_fluorochinoloni_infezioni_pseudomonas_aeruginosa_farmaci