Rivista di formazione e aggiornamento di pediatri e medici operanti sul territorio e in ospedale. Fondata nel 1982, in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri.
M&B Pagine Elettroniche
Protocolli di diagnosi e terapia
Ceppi
emergenti in fibrosi cistica: prevalenza, impatto clinico, opzioni
terapeutiche
Clinica
Pediatrica e centro Regionale per la Diagnosi e la Cura della Fibrosi
Cistica, IRCCS Burlo Garofolo, Trieste
Indirizzo
per corrispondenza: lorenzo.calligaris@inwind.it
La
Fibrosi Cistica (FC) è la più comune malattia
ereditaria autosomica recessiva e presenta un'incidenza variabile
da 1 ogni 2000 a 1 ogni 3200 nati vivi.
E' in
grado di causare un coinvolgimento multiorgano, ma è il grado
di deterioramento della funzionalità respiratoria a
determinare maggiormente la morbilità e la mortalità di
questa patologia. L'alterazione del trasporto degli ioni sodio e
cloro a livello delle cellule epiteliali esita in una marcata
riduzione di liquido sulla superficie delle vie respiratorie, con la
conseguenza di alterare la normale viscosità del muco; la
produzione di secrezioni di densità particolarmente aumentata
determina quindi un'alterazione del trasporto del muco stesso da
parte delle cellule cigliate dell'apparato respiratorio con
alterazione della normale clearence batterica. La scarsa eliminazione
e la conseguente persistenza dei germi a livello delle vie aeree da
origine ad un continuo stimolo infiammatorio che progressivamente
porta all'insorgenza del danno polmonare tipico della FC [1].
I
maggiori patogeni coinvolti nell'infezione delle vie respiratorie
sono classicamente lo Stafilococco aureus, lo Pseudomonas aeruginosa
e l'Hemophilus influenzae; durante la prima decade di vita, lo
Pseudomonas aeruginosa diviene progressivamente il germe prevalente e
dai 18 anni in poi circa l'80% dei soggetti è colonizzato
[2].
Nel corso
degli anni, probabilmente in conseguenza dell'aumento della durata
media di vita, ma certamente anche in conseguenza della massiva
esposizione a terapie antibiotiche ripetute, si è assistito
alla comparsa sempre più frequente di patogeni emergenti; tra
i vari microrganismi, un particolare incremento degli isolamenti è
stato segnalato per alcuni batteri specifici quali la Burkholderia
cepacia, la Stenotrophomonas maltophilia, l'Achromobacter
xylosoxidans e il gruppo dei Micobatteri non-tubercolari [3].
In una
patologia cronica come la FC, gravata obbligatoriamente da cicli
ripetuti di terapie antibiotiche, appare cruciale riuscire a
riconoscere il ruolo fisiopatologico di questi batteri emergenti,
nell'ottica di indirizzare le scelte terapeutiche in maniera
oculata. Dal punto di vista pratico infatti, se per alcuni germi come
lo Pseudomonas, il ruolo patogenetico appare accertato, cosi come
forse lo è anche ormai per il gruppo della B. cepacia, per
altri ceppi emergenti il ruolo nel danno polmonare deve essere ancora
definito con chiarezza; un discorso particolare meritano i
Micobatteri non-tubercolari, che per le loro peculiarità e le
recenti segnalazioni di una presenza sempre maggiore, meritano
anch'essi una valutazione.
ACHROMOBACTER
(ALCALIGENES) XYLOXIDANS
Premessa
L'Achromobacter
xyloxidans, denominato prima Alcaligenes, è un bacillo
Gram-, ossidasi positivo, isolato dal tratto gastrointestinale e da
varie fonti acquatiche ambientali ed ospedaliere. Questo microbo
appare in grado di causare infezioni di varia natura in soggetti
suscettibili, comprese batteriemie e meningiti, e manifestazioni
polmonari in pazienti con FC.
Epidemiologia
Gli studi
che hanno preso in considerazione questo microrganismo non sono
numerosi. I dati fino ad ora riportati evidenziano una prevalenza di
colonizzazione di circa il 9% in un grosso studio cross-sezionale
americano [4]; un lavoro retrospettivo caso-controllo americano,
effettuato su una popolazione di 557 soggetti con FC di età
media di 17 anni (range 6.5-33.6), ha documentato una prevalenza del
10% di una colonizzazione intermittente e del 2.3% di una
colonizzazione cronica [5]. Non emergono elementi a favore di una
trasmissione interumana del germe.
Impatto
clinico
Un lavoro
riportante una colonizzazione cronica in due fratelli affetti da FC,
non ha evidenziato un effetto sulla funzionalità respiratoria
[6]. Due studi avrebbero documentato un'associazione tra
l'infezione da A. Xyloxidans e la comparsa di manifestazioni
acute respiratorie; in 14 dei 16 pazienti riportati coesisteva però
un'infezione da Pseudomonas [7]. Lo studio retrospettivo
americano, che comparava soggetti con FC colonizzati dall'A.
Xyloxidans rispetto a controlli con FC non colonizzati, ha
analizzato l'impatto dell'infezione da due anni prima a due anni
dopo l'isolamento dello stesso, valutando un eventuale effetto sui
parametri respiratori e antropometrici, sull'aspetto radiologico,
sui trattamenti antibiotici parenterali e aerosolici e sull'uso del
cortisone: nessuno dei parametri analizzati ha dimostrato una
significativa variazione tra soggetti infettati rispetto ai
controlli. Gli autori concludono che la colonizzazione cronica, oltre
ad essere infrequente, non appare determinare un deterioramento delle
condizioni respiratorie e di quelle cliniche [5].
Antibiotico
resistenza e trattamenti di scelta
Come
vedremo anche per la S. Maltophilia, rimane forse di poca
utilità valutare la scelta terapeutica più opportuna in
un germe, il cui significato clinico appare quanto meno dubbio; ad
ogni modo riportiamo i dati a disposizione. Vi sarebbe una resistenza
alla Tobramicina, mentre le molecole più attive risultano
essere il Ceftazidime e la Piperacillina (suscettibilità
attorno all'85%) assieme ai carbapenemi (Meropenem ed Imipenem)
(suscettibilità attorno al 75%, ma anche del 90% in uno studio
che valutava però isolamenti anche in pazienti non
fibrocistici); tra i fluorochinolonici sembrano avere maggiore
efficacia le nuove molecole, Levofloxacina e Gatifloxacina, rispetto
alla Ciprofloxacina [7,8].
Implicazioni
L'infezione
cronica da A. Xyloxidans appare essere un evento piuttosto
raro, con prevalenza d'isolamenti intermittenti, e l'effetto
sullo stato clinico dei soggetti colonizzati appare essere modesto. I
pochi studi che documenterebbero un effetto negativo riguardano per
lo più soggetti con coinfezione da Pseudomonas. Allo
stato attuale delle cose si può ritenere più razionale
orientare un eventuale trattamento mirato contro lo Pseudomonas in
caso di coinfezione, magari utilizzando a scopo precauzionale
eventuali molecole attive anche contro l'A. Xyloxidans,
mentre un trattamento specifico verso quest'ultimo non appare
necessario. Un trattamento mirato può essere ragionevole in
caso d'infezione cronica isolata ed evidenza di un deterioramento
clinico, come suggerito da altri autori, con scelta terapeutica
guidata dall'antibiogramma.
STENOTROPHOMONAS
MALTOPHILIA
Premessa
La S.
Maltophilia è un bacillo Gram- multiresistente, isolato
sempre con maggiore frequenza tra i pazienti con FC; questo germe è
anche un importante patogeno nosocomiale per pazienti non affetti da
FC, soprattutto tra i soggetti immunocompromessi. La S.
Maltophilia è un germe diffuso sia nell'ambiente
ospedaliero che nell'ambiente domestico dei pazienti; in
particolare la sua presenza viene rilevata in associazione con
l'acqua ed i sistemi idrici, compresi gli apparecchi per la terapia
aerosolica che non vengono accuratamente asciugati dopo l'uso. Le
prime segnalazioni del germe in pazienti con FC risalgono agli anni
settanta, cui sono seguite sporadiche segnalazioni fino agli ultimi
anni in cui l'isolamento del germe è diventato molto
frequente.
Epidemiologia
La
prevalenza della S. Maltophila è progressivamente incrementata
fino a valori del 15-30% in alcuni centri europei e del 10% in centri
americani [4,9]. Un recente studio di coorte americano (età
media dei soggetti 13 .8 anni), durato sei anni, ha rilevato un lieve
incremento di incidenza di nuove infezioni da parte di questo germe,
con valori passati dal 2.7% al 4.2% e con prevalenza dal 3.2% al 6.9%
nel corso dei vari anni di studio [10]. Gli studi effettuati fino ad
ora non hanno evidenziato una correlazione tra la presenza del germe
e l'età dei soggetti infetti, mentre sembra emergere
un'associazione tra nuove infezioni, l'uso protratto di
antibiotici, chinolonici in particolare, e precedenti ricoveri
ospedalieri, soprattutto nell'anno precedente l'isolamento del
germe. Non ci sarebbe al momento un' evidenza di passaggio
dell'infezione da paziente a paziente. L'isolamento del germe
sembra avere una maggiore incidenza in soggetti con funzionalità
polmonare leggermente più compromessa. L'isolamento
concomitante di P. Aeruginosa e di S. Maltophilia in è un
evento decisamente comune.
Impatto
clinico
Il
significato clinico dell'infezione da S. Maltophilia non è
ancora chiarito. Alcuni studi hanno dimostrato la capacità del
germe di aderire alle cellule dell'apparato respiratorio e di
invadere le cellule stesse in vitro; altri hanno documentato una
capacità di indurre una risposta infiammatoria, ma inferiore
rispetto a quella dello P. Aeruginosa o della B. Cepacia [7].
L'infezione da S. Maltophilia è spesso un evento
transitorio, con incidenza piuttosto bassa di infezioni protratte
(isolamenti ripetuti per più di un anno). Solo uno studio del
1998 aveva evidenziato un associazione significativa tra l'isolamento
del germe, un declino nella funzionalità respiratoria e, nei
soggetti con malattia polmonare più avanzata, una maggiore
mortalità a due e forse cinque anni [9]; studi successivi non
sono stati pero' in grado di confermare questi dati. Gli elementi
emersi non solo non evidenziano un effetto patogeno a breve termine
sui dati spirometrici dei soggetti infetti, ma non documenterebbero
neanche un declino dei parametri respiratori in quella piccola
percentuale di pazienti che rimane colonizzata per un periodo di
tempo significativo (maggiore ad un anno). Lo studio di coorte
americano ha evidenziato che un declino dei parametri polmonari era
si osservabile dopo un infezione protratta, ma che una volta
eliminati i possibili fattori confondenti (età, sesso, peso,
altezza, insufficienza pancreatica, colonizzazione da Pseudomonas o
B. Cepacia, uso di antibiotici parenterali) questa variazione non
risultava più essere significativa [10].
Antibioticoresistenza
e trattamenti di scelta
Dopo
quanto detto, sulla possibile patogenicità dell'organismo,
può apparire superfluo parlare di trattamento di scelta; ad
ogni modo riportiamo alcune informazioni. Il germe in questione si è
dimostrato resistente a molti dei classici agenti diretti contro lo
Pseudomonas, inclusi i carbapenemi. Tra gli antibiotici più
attivi emerge sicuramente il Trimetoprim/sulfametossazolo, con dati
di suscettibilità > al 95%; attività moderata viene
invece rilevata per i nuovi fluorochinolonici Levofloxacina e
Gatifloxacina, la Ticarcillina clavulanata e il Ceftazidime, mentre
resistenze più elevate sono riportate per la Ciprofloxacina.
Vista l'attività batteriostatica del
Trimetoprim/sulfametossazolo spesso viene scelta un'associazione
con altri farmaci quali, la Ticarcillina clavulanata e il Ceftazidime
[7,8,11].
Implicazioni
La S.
Maltophilia è un germe la cui incidenza annuale di nuovi
isolamenti appare in lieve costante incremento nei pazienti affetti
da FC; l'infezione appare essere sostanzialmente di tipo
intermittente, mentre sono rari i casi di colonizzazione cronica. Non
è dimostrato un ruolo patogenetico del batterio nel
determinare un declino nella funzionalità polmonare né
a breve né a lungo termine; nessun incremento nella mortalità
è stato fino ad ora documentato. Rimane quindi da chiarire
l'eventuale utilità di un trattamento diretto contro la S.
Maltophilia, anche nei casi a maggiore persistenza, visto la mancanza
di dati a supporto di un effetto negativo anche in questi soggetti.
Vista la frequente concomitanza d'infezione con Pseudomonas, appare
ragionevole orientare la scelta della terapia antimicrobica contro
questo germe in caso di presenza concomitante e peggioramento clinico
del paziente.
BURKHLDERIA CEPACIA
Premessa
La
Burkholderia Cepacia è un bacillo Gram- non fermentativo,
ubiquitario nell'ambiente e isolabile da diverse fonti anche in
ambito ospedaliero (acqua distillata, nebulizzatori, macchinari per
dialisi, soluzioni e fluidi per somministrazione endovenosa, ecc.)
Nel
gruppo della B. Cepacia sono compresi nove tipi differenti
(genomovar), identificati con nomi specifici, tra cui segnaliamo il
tipo II, B. Multivorans, ed il tipo III, B. Cenocepacia; questa
distinzione, come vedremo, riveste una certa importanza vista la
differente patogenicità, trasmissibilità e antibiotico
resistenza dei diversi tipi.
Epidemiologia
L'incidenza
e la prevalenza d'isolamento della B. Cepacia tra i pazienti con FC
sono sicuramente aumentate negli ultimi vent'anni, sia in
conseguenza dello sviluppo di migliori tecniche di laboratorio sia
per le caratteristiche d'antibiotico resistenza del germe. Vere e
proprie epidemie di ceppi trasmissibili si sono verificate tra i
soggetti affetti da FC quando, in molti centri, non si era ancora
sviluppata un'adeguata politica d'isolamento dei pazienti
colonizzati.
Sia uno
studio americano sia uno studio prospettico multicentrico tedesco,
hanno documentato una prevalenza assoluta d'infezione da B. Cepacia
attorno al 3.5% dei pazienti con FC [12,13]. Uno studio di coorte
multicentrico italiano, coinvolgente 14 dei 22 centri di riferimento
per la FC, ha individuato 122 pazienti infettati dal germe in
questione; il 32.7% dei soggetti presentava solo un germe del gruppo
della B. Cepacia, mentre gli altri presentavano una colonizzazione
multipla con altri microrganismi, e circa il 53% dei 122 presentava
il tipo III (B. Cenocepacia) [14]. Un altro lavoro italiano, su 75
pazienti infettati da un microrganismo del gruppo della B. Cepacia,
ha dimostrato una maggiore presenza della B. Cenocepacia, rispetto
agli altri tipi; in quest'analisi si evidenziava poi che tra i casi
di trasmissione del germe tra pazienti, il tipo III era quello
chiamato in causa nella maggior parte dei casi [3]. Altri studi hanno
rilevato anch'essi una prevalenza della B. Cenocepacia rispetto
agli altri tipi, con percentuali rispettivamente del 67% e del 56%;
lo studio americano ha inoltre avvalorato il risultato di altri
lavori, che riportavano un tendenza alla presenza nell'escreato di
solo un tipo di B. Cepacia, a differenza di quello che succede per lo
Pseudomonas dove la coesistenza di più ceppi è un
evento relativamente comune. Sempre quest'ultimo studio ha poi
confermato come, in caso di sostituzione tra un tipo ed un altro di
B. Cepacia in corso di infezione cronica, fosse ancora il tipo III
quello più frequentemente presente [15,16].
Impatto
clinico
I
pazienti infettati dalla B. Cepacia hanno una maggiore tendenza ad un
progressivo peggioramento della funzione polmonare rispetto ai non
infettati, con conseguente impatto sulla morbilità e sulla
mortalità. La patogenicità di questo germe sembra in
parte essere attribuibile ad una resistenza innata verso i meccanismi
di attacco non ossidativi dei neutrofili e alla capacità del
microrganismo di sopravvivere all'interno dei fagociti. Già
qualche anno fa era stato documentato un maggior declino della
funzionalità polmonare ed una maggiore mortalità tra i
soggetti infetti; altri lavori pur non evidenziando un impatto
significativo sulla funzionalità polmonare, riportavano una
sopravvivenza peggiore nei soggetti con isolamento della B. Cepacia
[7]. Un recente studio inglese, ha riportato una riduzione
significativa del FEV1 e del BMI nei soggetti colonizzati da B.
Cepacia rispetto ad un gruppo di controllo di colonizzati da
Pseudomonas. Analizzando i sottogruppi è emerso come fossero i
soggetti con B. Cenocepacia ad avere un declino maggiore del FEV1,
rispetto ai pazienti con altri tipi di B. Cepacia, in questo caso
tutti di tipo II [17]. Valutando un diverso impatto tra
colonizzazione cronica o intermittente, lo studio multicentrico
italiano ha riportato una perdita di FEV1 del 10% dopo due anni di
colonizzazione cronica contro un 4.93% dei soggetti del secondo
gruppo; la mortalità a tre anni è risultata poi essere
del 14.4% nei colonizzati cronici, contro nessuno dei colonizzati in
maniera intermittente. A supporto di una diversa patogenicità
tra diversi tipi di B. Cepacia, lo stesso studio ha riportato, a due
anni dal primo isolamento, una perdita del FEV1 del 17.6% nei
pazienti con tipo II e III contro il 3% dei colonizzati da altri
tipi; la mortalità a cinque anni dalla colonizzazione era poi
del 20.5% per i soggetti con colonizzazione da tipo II o III, contro
un valore del 5.5% per i colonizzati da altri tipi [14]. Ancora a
conferma della maggiore patogenicità della B. Cenocepacia, uno
studio retrospettivo inglese, che ha confrontato 49 pazienti con B.
Cepacia rispetto ad altrettanti controlli colonizzati da Pseudomonas,
pur non avendo evidenziato nessuna differenza di dati spirometrici e
BMI, ha dimostrato una significativa riduzione della sopravvivenza a
due e cinque anni tra colonizzati da B. Cenocepacia e i controlli
colonizzati da Pseudomonas (rispettivamente 80% vs. 100% e 66.6%
contro 85.3%), senza evidenziare differenze tra colonizzati da B.
Multivorans e con Pseudomonas (entrambe 100% a due anni e 75% a
cinque anni) [16].
Fino ad
un terzo dei pazienti infettati da una B. Cepacia tendono a
sviluppare una forma di polmonite necrotizzante ad evoluzione fatale,
accompagnata a volte da uno stato settico; questa forma a decorso
fulminante, detta ≤sindrome da Cepacia≤, spesso è
associata alla presenza della Cepacia di tipo III [17].
La
presenza di una B. Cepacia pre-trapianto si associa anche ad un
aumento della mortalità in pazienti dopo l'intervento;
ancora una volta ad avere un peggiore “outcome” sono i soggetti
che presentano la B. Cenocepacia rispetto a quelli con un altro tipo.
Antibioticoresistenza
e trattamenti di scelta
Il
trattamento antibiotico è complesso a causa dell'elevata
incidenza di antibiotico-resistenza di questo germe. Tutti i tipi
appaiono essere resistenti agli aminoglicosidici, mentre tra i
b-lattamici il Meropenem sembra essere quello con maggiore efficacia;
tra i chinolonici quelli di nuova generazione, in particolare la
Levofloxacina, sembrano avere una percentuale maggiore di
sensibilità, ma lo sviluppo di resistenze non è
infrequente. Una combinazione di due o tre antibiotici viene in
genere utilizzata; in caso di concomitante presenza di Pseudomonas la
scelta è in genere guidata dalla sensibilità combinata
all'antibiogramma. Le combinazioni di scelta spesso prevedono la
Tobramicina più il Meropenem o il Ceftazidime; in caso di
sensibilità alla Ciprofloxacina, l'associazione di
quest'ultima con Meropenem o Piperacillina è un'opzione
possibile [7,8]. In linea di massima è possibile definire uno
schema terapeutico orientativo, anche se una linea guida recente ben
definita manca, come dimostrato da due lavori pubblicati nello stesso
anno (Tabella
1).
Al di là
di tutti questi elementi, la scelta terapeutica sarà guidata
dall'antibiogramma. Va sempre ricordato che la sensibilità o
la resistenza in vitro possono essere differenti dall'efficacia
reale in vivo.
Isolamento
dei pazienti
La
possibile trasmissibilità tra pazienti é documentata
dalle piccole epidemie verificatesi all'interno dei singoli centri
quando una politica d'isolamento dei pazienti non era ancora stata
sviluppata. Questi elementi rendono già abbastanza evidente le
necessità di un adeguato controllo della diffusione del germe,
sviluppando strumenti che evitino il contatto tra pazienti con B.
Cepacia e pazienti che non sono colonizzati da questo germe.
L'evidenza che tra i diversi tipi del gruppo della B. Cepacia ce ne
siano alcuni, in particolare il III, con maggiore impatto negativo
sulla prognosi e con capacità di subentrare ai tipi
preesistenti, obbliga ad evitare il contatto anche tra i pazienti
colonizzati dalla B. Cepacia. Vista la possibile, anche se
infrequente, presenza di una colonizzazione temporanea, alcuni autori
sostengono che, dopo un anno di colture negative per B. Cepacia,
questa politica d'isolamento stretto possa essere interrotta.
Implicazioni
La
colonizzazione da B. Cepacia ha un impatto negativo sulla morbilità
e mortalità; l'andamento clinico può andare da un
declino rapido della funzionalità polmonare con decorso
fatale, a un declino progressivo meno rapido o ancora a un'infezione
intermittente asintomatica. Tra i pazienti con B. Cepacia la
patogenicità varia molto tra un tipo e l'altro ed il tipo
III, detto B. Cenocepacia, sembra fino ad ora essere quello con
impatto maggiormente negativo, anche se ci sono segnalazioni di un
patogenicità anche per il tipo II (B. Multivorans). Tuttavia
l'individuazione del tipo specifico di Cepacia non è di per
se sufficiente a predire il decorso clinico del singolo soggetto, in
quanto pazienti con isolamento dello stesso tipo possono avere un
decorso clinico molto variabile; alcune caratteristiche dell'ospite,
in particolare fattori del sistema immunitario, possono condizionare
la risposta all'infezione.
La
presenza della B. Cepacia sembra associarsi ad una condizione
respiratoria di base più deteriorata. Contro il dubbio che il
deterioramento più rapido fosse legato ad una condizione di
base peggiore piuttosto che all'infezione ci sarebbero alcuni
lavori che sembrano aver riconosciuto nella colonizzazione da questo
germe un fattore prognostico negativo indipendente [18].
Alcuni
dei pazienti sembrano giovarsi di una terapia antibiotica periodica,
mentre altri presentano riesacerbazioni frequenti con indici di
flogosi elevati persistentemente. Cicli programmati possono essere
utili in questi soggetti, per evitare un declino della funzionalità
respiratoria, anche se il problema della resistenza alla terapia
spesso rende difficile questo approccio.
MICOBATTERI
NON TUBERCOLARI
Premessa
I
Micobatteri sono bacilli sottili ed allungati, la cui diffusione è
piuttosto ampia. Possono essere aerobi stretti o microaerofili, non
sono né mobili né sporigeni e, ad eccezione di poche
specie, presentano ritmi riproduttivi piuttosto lenti. Questi
microrganismi sono caratterizzati da un elevato contenuto lipidico,
particolarmente a livello della parete cellulare, che li rende
resistenti alle aggressioni ambientali; gli acidi micolici,
componenti dei lipidi, sono fondamentali nel determinare la
caratteristica dell'acido-alcool resistenza che permette a loro,
una volta colorati, di non rilasciare il colorante nonostante un
trattamento con acido ed alcool.
I
Micobatteri non tubercolari (MNT) sono un gruppo di organismi
eterogeneo, relativamente a bassa virulenza, ritrovati
occasionalmente nelle colture delle secrezioni respiratorie di
soggetti con patologie sottostanti, quali la FC. L'infezione può
essere acquisita per inalazione, ingestione o inoculazione diretta;
studi epidemiologici suggeriscono che il contagio interumano è
raro [19]. Esistono più di cento specie di MNT; tra le più
riportate nei pazienti con FC ci sono il gruppo Mycobacterium avium e
il Mycobacterium abscessus, appartenente al gruppo del Mycobcterium
chelonae.
Epidemiologia
Fino al
1990 le segnalazioni di isolamento di MNT in pazienti con FC erano
solo 17; da allora i lavori che riportano l'isolamento di un MNT si
sono moltiplicati, in particolare negli ultimi 5 anni, e dati attuali
indicano una prevalenza con un range variabile tra il 3 e il 30%
[19]. Un grosso studio prospettico multicentrico americano ha
evidenziato la presenza di MNT nell'escreato nel 13% dei 986
pazienti osservati. Le specie più comunemente isolate sono
state quelle del gruppo del Myc. Avium (72%) e il Myc. Abscessus
(16%). Dei pazienti con isolamento di un MNT, il 70% presentava solo
una coltura positiva, mentre solo il 13% presentava tre colture
consecutive positive. In questo studio, quando comparati con soggetti
senza isolamento di MNT, i positivi risultavano essere più
vecchi (4 anni in media), avere un FEV1 migliore (60% vs. 54% del
predetto) e presentare con maggior frequenza un concomitante
Stafilococco e con minor frequenza uno Pseudomonas; l'ipotesi
formulata dagli autori è che il MNT non facesse in tempo a
colonizzare pazienti troppo compromessi [20]. Nonostante questo dato
sull'età, un isolamento di un MNT è stato riportato
anche in pazienti con FC in età scolare e prescolare e
addirittura nel primo anno di vita [21,22,23]. Uno studio
retrospettivo, sempre americano, ha segnalato la presenza di almeno
una coltura dell'escreato positiva per MNT in 17 sui 114 pazienti
considerati, tutti con età £ 12 anni [24]. In uno studio
prospettico spagnolo su 37 fibrocistici, il 16% ha evidenziato la
presenza di almeno una coltura positiva; in questo caso il Myc.
Chelonae e il gruppo del Myc. Avium sono stati i più
rappresentati [25]. Un lavoro israeliano ha individuato colture
positive nel 12% dei 139 pazienti valutati [26]. Dati che riportano
un maggior isolamento di MNT sono quindi numerosi, anche se la
maggioranza dei pazienti con colture positive hanno presentato un
singolo isolamento. Come vada interpretato questo dato e che impatto
clinico possa essere attribuito ad una colonizzazione transitoria
rispetto ad una cronica va valutato con attenzione.
Impatto
clinico
La
società toracica americana (ATS) ha cercato di individuare dei
criteri precisi (clinici, radiologici e microbiologici) con lo scopo
di identificare una malattia polmonare da MNT; questi criteri vengono
usati come riferimento in numerosi studi [19]. Uno studio americano
ha valutato i parametri clinici in 60 soggetti con colture positive
per MNT; circa il 60% di questi presentava solamente una coltura
positiva. Andando alla ricerca dei Micobatteri tramite la colorazione
per germi acido-alcool resistenti, questa risultava esser positiva
più comunemente nei soggetti con colture ripetutamente
positive, forse ad indicare una reale presenza del MNT o una maggiore
carica. Confrontando i 60 soggetti, di cui 38 non rientravano nei
criteri della ATS, con 99 controlli senza isolamento di MNT, il
lavoro non è riuscito ad evidenziare delle significative
differenze cliniche. Unica eccezione è il rilievo di alcuni
cambiamenti patologici alla TC del torace nei soggetti positivi,
peraltro con alcune variazioni sovrapponibili anche tra i controlli.
Gli autori concludevano che non si era potuto evidenziare un effetto
a breve termine sul FEV1, ma che, visto che nei soggetti con colture
ripetutamente positive si evidenziavano segni di progressione
radiologica, questi ultimi meritavano un monitoraggio attento in
virtù di una possibile progressione clinica. Altro dato
segnalato era che tra i soggetti che rientravano tra i criteri
microbiologici dell'ATS prevalevano quelli con Myc. Abscessus,
suggerendo una possibile diversa patogenicità tra diversi
classi di MNT [27]. Nello studio pediatrico nordamericano 10 dei 17
ragazzi con colture positive per MNT rientravano nei criteri
microbiologici della ATS. Questi pazienti sembravano presentare, nel
corso dei tre anni di studio, un maggior declino di funzionalità
polmonare rispetto a quelli che non rientravano nei criteri; tra i
ragazzi con declino maggiore prevaleva il Myc. Abscessus [24].
Ancora, nel lavoro israeliano, 6 dei 12 pazienti con isolamento di un
MNT presentavano i criteri per una malattia polmonare da MNT; dei 6
soggetti 5 presentavano un Myc. Abscessus e tutti e sei presentavano
un declino della funzionalità respiratoria significativamente
maggiore con, in aggiunta, uno scarso recupero dopo terapia
anti-tubercolare [26]. Nel lavoro si segnalava anche che 5 dei 12
soggetti presentavano una aspergillosi broncopolmonare allergica e
che per questo avevano ricevuto una terapia steroidea, ipotizzandone
un ruolo causale.
Come
evidenziato in un recente editoriale [28], diversi punti possono
essere suggeriti tenuti in considerazione: 1) i criteri clinici e
radiologici dell'ATS non sono forse del tutto adeguati per
riconoscere una malattia polmonare correlata al MNT nel contesto
della FC, malattia cha di base comporta sintomi e variazioni
radiologiche sovrapponibili a quelle indicate. L'isolamento
ripetuto da diverse colture sembra essere più ragionevolmente
ricollegabile ad una reale malattia polmonare da MNT, mentre un
singolo isolamento potrebbe essere anche riconducibile ad una
contaminazione; 2) la presenza di alcuni ceppi specifici, in
particolare il Myc. Abscessus, sembra essere collegata ad una
progressione maggiore dei sintomi, del declino della funzionalità
respiratoria e delle modificazioni radiologiche. 3) in presenza di
colture positive ripetute, associate a segni clinici, magari non
spiegabili in altra maniera, soprattutto di fronte all'isolamento
di un Myc. Abscessus, si deve prendere in considerazione un
trattamento antibiotico specifico. Inoltre, in presenza di un
peggioramento clinico non spiegato in altro modo, la ricerca di un
MNT appare obbligatoria
Antibioticoresistenza
e trattamenti di scelta
Studi
clinici controllati in questo ambito mancano e la difficoltà
di interpretazione della sensibilità sui test in vitro aumenta
il problema della scelta terapeutica più opportuna. Ad ogni
modo, sarà l'antibiogramma a darci un indicazione di
massima. La società toracica americana e quella inglese hanno
definito orientativamente dei possibili schemi terapeutici da
utilizzare in corso infezione polmonare da MNT, che prevedono
l'associazione di tre farmaci da protrarre per qualche mese
(Tabella
2). Farmaci segnalati come potenzialmente efficaci includono la
Claritromicina, la Cefoxitina, la Doxyciclina, l'Amikacina, la
Tobramicina, i chinolonici, i sulfamidi, l'Imipenem la Rifampicina
e l'Etambutolo. La scelta dell'associazione sarà dettata
dallo specifico MNT isolato e dalle sensibilità.
Per quel
che riguarda il Myc. Abscessus, le linee guide consigliano una
triplice associazione (Cefoxitina, Amikacina e macrolide oppure
Rifampicina, Etambutolo e Claritromicina). Anche nei casi con
risposta clinica soddisfacente, l'eradicazione del germe può
risultare difficile e a volte un pieno recupero della funzionalità
polmonare non viene ottenuto [19].
Gli
antibiotici scelti andrebbero introdotti in maniera progressiva,
valutando l'eventuale comparsa di effetti collaterali, e andrebbe
effettuata anche una valutazione del livello sierico del farmaco
(quando possibile), dopo qualche settimana, per controllare un
raggiungimento del range terapeutico. Un mancato miglioramento
clinico potrebbe essere conseguenza di un alterato assorbimento
gastrointestinale o di un'alterata clearence del farmaco; dopo sei
mesi di terapia senza risposta, con farmaco in range, viene
consigliata una modifica dello schema terapeutico.
Implicazioni
L'infezione
da MNT appare essere un problema emergente nei pazienti affetti da
FC. La necessità di una metodica specifica di ricerca può
comportare delle difficoltà d'isolamento del germe. Il
problema iniziale è quello di distinguere una contaminazione
da una reale infezione da MNT; la presenza di un isolamento ripetuto
appare più facilmente riconducibile ad una reale presenza del
germe a livello respiratorio. Esistono ormai un numero sufficiente di
lavori che sembra avvalorare un ruolo patogenetico dei MNT in caso di
isolamento in soggetti con FC. La presenza di multiple colture
positive, soprattutto se con rilievo di alcune classi di Micobatteri,
sembrano indicative di malattia polmonare attiva. La mancanza di
criteri clinici precisi per individuare una malattia polmonare, può
contribuire ad un ritardo diagnostico. Allo stato attuale delle cose
viene comunque consigliato, visto anche un incremento delle
segnalazioni d'isolamento, di ricercare un MNT nell'escreato dei
soggetti che presentano un decadimento delle condizioni cliniche
altrimenti non spiegato o poco rispondente alla terapia. La
valutazione radiologica (TC), seppur con i limiti del quadro
patologico di base, può fornire delle indicazioni cliniche su
un eventuale evoluzione del quadro. Alcuni tipi, vedi Myc. Abscessus,
possono essere difficili da eradicare e la terapia richiede tempi
lunghi, con a volte necessità di variazioni ripetute.
Alcuni
lavori avrebbero evidenziato la presenza di un'alterazione
coinvolgente l'asse IFN-g/IL-12, che potrebbe essere alla base di
una maggiore suscettibilità all'infezione da MNT [29,30];
questo dato potrebbe aprire una nuova prospettiva terapeutica in
pazienti non rispondenti alla terapia antibiotica. Alcune singole
segnalazioni di efficacia di trattamento IFN-g in malattia polmonare
da MNT sono recentemente comparse. Una di queste riguarderebbe un
paziente con FC che avrebbe trovato giovamento dalla somministrazione
del farmaco per via sottocutanea [31,32].
La
Tabella 3 riporta un prospetto riassuntivo sulla prevalenza, la
possibile diffusione interumana, la patogenicità e il
trattamento orientativo per ciascuno dei germi considerati.
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Tabella
1. Possibili schemi terapeutici per il trattamento dell'infezione
respiratoria da B. Cepacia
Schema
1
I
ANTIBIOTICO | II
ANTIBIOTICO |
Meropenem
40 mg/kg per 3 volte/die
(dose
massima giornaliera 6 grammi) | Amikacina
5-7.5 mg/kg per 3 volte/die
o
Tobramicina
10 mg/kg per 1 volta/die |
Cloramfenicolo
15-20 mg/kg per 4 volte/die | |
Ceftazidime
50 mg/kg per 3 volte/die
(dose
massima giornaliera 12 grammi) |
Da
Gibson RL et al. Am J Respir Crit Care Med
2003;168:932 (modificata)
Schema
2
I
ANTIBIOTICO | II
ANTIBIOTICO |
Tobramicina
10 mg/kg per 1 volta/die | Meropenem
40 mg/kg per 3 volte/die
(dose
massima giornaliera 6 grammi) |
Ceftazidime
100 mg/kg per 2 volte/die
(dose
massima giornaliera 12 grammi) | |
Ciprofloxacina
8-16 mg/kg per 3 volte/die
(dose
massima giornaliera 0.8 grammi) | Meropenem
40 mg/kg per 3 volte/die
(dose
massima giornaliera 6 grammi) |
Piperacillina/tazobactam
90 mg/kg per 374 volte/die
(dose
massima giornaliera 20 grammi) |
Da
Conway et al. Am J Respir Med 2003;2(4):325 (modificata)
Tabella
2. Linee guida per il trattamento delle infezioni polmonari da
Micobatteri non tubercolari dell'American Thoracic Society (ATS) e
della British Thoracic Society (BTS).
ATS
(1997) | BTS
(1999) | |
Mycobacterium
abscessus | Cefoxitina/imipenem
4-6 mesi
Amikacina
4-6 mesi
Macrolide
4-6 mesi | Rifampicina
6-24 mesi
Etambutolo
6-24 mesi
Claritromicina
6-24 mesi |
Mycobacterium
avium-complex | Claritromicina/azitromicina
18-24 mesi
Etambutolo
18-24 mesi
Rifabutina/rifampicina
18-24 mesi
Streptomicina
2 mesi (opzionale) | Rifampicina
24 mesi
Etambutolo
24 mesi
Isionazide
24 mesi |
Mycobacterium
kansasii | Rifampicina
18 mesi
Isionazide
18 mesi
Etambutolo
18 mesi | Rifampicina
9 mesi
Etambutolo
9 mesi |
Mycobacterium
fortuitum | Macrolide
6-12 mesi
Chinolonico
6-12 mesi
Doxiciclina/minociclina
6-12 mesi
Sulfamidico
6-12 mesi | Rifampicina
6-24 mesi
Etambutolo
6-24 mesi
Claritromicina
6-24 mesi
eventuali
altriÉ |
Mycobacterium
malmoense | Etambutolo
18-24 mesi
Rifampicina
18-24 mesi
Streptomicina
3-6 mesi
Isionazide18-24
mesi
Considera
un macrolide | Rifampicina
24 mesi
Etambutolo
24 mesi |
Mycobacterium
xenopi | Claritromicina/azitromicina
18-24 mesi
Etambutolo
18-24 mesi
Rifabutin/rifampicina
18-24 mesi
Streptomicina
2 mesi (opzionale) | Rifampicina
24 mesi
Etambutolo
24 mesi |
DaCarro LM et al. Am J Respir Med
2002;1(2):112 (modificata)
Tabella
3. Prevalenza, diffusione interumana, patogenicità e
trattamento orientativo per ciascuno dei germi considerati.
MICRORGANISMO | PREVALENZA | DIFFUSIONE
INTERUMANA | PATOGENICITË | TRATTAMENTO |
Stenotrophomonas
maltophilia | Attorno
al 10%, fino a percentuali del 15-30% in alcuni centri europei | Nessuna
evidenza | Un
solo studio con incremento di mortalità; non confermato | Orientarsi
verso lo Pseudomonas isolamento contemporaneo.
Terapia
di scelta: Trimetoprim/sulfametossazolo |
Achromobacter
xyloxidans | Attorno
al 10%; un lavoro riporta il 2.3% per la colonizzazione cronica | Nessuna
evidenza | Due
studi ma con coinfezione da Pseudomonas; nessuna evidenza in
isolamenti isolati | Orientarsi
verso lo Pseudomonas isolamento contemporaneo
Terapia
di scelta: Ceftazidime
Piperacillina
carbapenemi |
Burkholderia
cepacia | Attorno
al 3.5% (in più studi > 50% appartenenti al tipo III B.
Cenocepacia) | Accertata,
pregresse epidemie allÕinterno dei centri per la FC
Possibile
passaggio tra colonizzati e non colonizzati e allÕinterno
dei colonizzati
Evidenze
di possibile maggior diffusibilitˆ del tipo III B. Cenocepacia | Accertata
Maggiori
evidenze per il tipo III B. Cenocepacia, ma anche per il tipo II
B. multivorans
Possibile
sindrome da Cepacia
Impatto
anche sui post-trapiantati con colonizzazione pre-intervento | Orientarsi
anche verso lo Pseudomonas isolamento contemporaneo á
Eradicazione difficile dei ceppi multiresistenti
Terapia
di scelta: Tobramicina +
Meropenem
o Ceftazidime Ciprofloxacina +
Meropenem
o Piperacillina |
Micobatteri
non tubercolari | Dati
variabili tra il 3% e il 30%; la maggioranza dà valori
attorno al 13%
Più
studi segnalano una netta prevalenza dei Mic. Avium e dei Mic.
Abscessus | Il
contagio interumano viene segnalato come raro | Sembra
accertata in caso di colonizzazione cronica
Maggiori
evidenze di patogenicità per il Mic. Abscessus | Farsi
guidare dall'antibiogramma
Eradicazione
a volte difficile, in particolare per Mic. Abscessus
Trattamento
lungo con necessità frequente di modifiche
Terapia
di scelta:
Cefoxitina
+
Amikacina +
macrolide
oppure Rifampicina +
Etambutolo
+
Claritromicina
Terapia
con IFN-y ? |
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