Rivista di formazione e aggiornamento di pediatri e medici operanti sul territorio e in ospedale. Fondata nel 1982, in collaborazione con l'Associazione Culturale Pediatri.
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Occhio all'evidenza
Gli
Steroidi Inalatori, anche se iniziati nei primi anni di vita,
non
modificano la storia naturale dell'asma bronchiale
U.O
di Pediatria Ospedale San Giacomo Castelfranco Veneto (TV)
Indirizzo
per corrispondenza: dradzik@tiscali.it
Long-Term
Inhaled Corticosteroids in Preschool Children at High Risk for Asthma
Guilbert
TW, Morgan WJ, Zeiger RS, Mauger DT, Boehmer SJ, Szefler SJ,
Bacharier LB, Lemanske Jr RF, Strunk RC, Allen DB, Bloomberg GR,
Heldt G, Krawiec M, Larsen G, Liu AH, Chinchilli VM, Sorkness CA,
Taussig LM, Martinez FD.
N Engl J
Med 2006;354:1985-1997. Studio
PEAK (Prevention of Early Asthma in Kids).
Domanda
Nei
bambini in età prescolare con wheezing ricorrente, ad alto
rischio di sviluppare sintomi asmatici durante gli anni della scuola
(in quanto positivi all'Indice Predittivo per l'Asma modificato)
un trattamento di due anni con fluticasone propionato è più
efficace del placebo nel ridurre la frequenza di sintomi asmatici e
nel migliorare la funzionalità respiratoria durante il terzo
anno di osservazione?
Metodi
Disegno:
Studio Clinico Randomizzato (SCR), stratificato per centro clinico e
per età, a blocchi.
Occultamento
della lista: eseguito.
Mascheramento:
lo studio è stato effettuato in doppio cieco (investigatori,
pazienti, valutatori degli eventi).
Periodo
di follow-up: 3 anni.
Sede:
multicentrico, 5 Centri Clinici Universitari degli Stati Uniti.
Partecipanti
285
bambini (53% bianchi non-ispanici, 13% negri, 19% ispanici, 38%
femmine, età media 3 anni), che avevano avuto negli ultimi 12
mesi almeno 4 episodi di broncospasmo (di cui almeno 1 diagnosticato
da un medico) e nei quali era presente un Indice Predittivo per
l'Asma Modificato (mAPI) positivo [presenza di uno dei fattori
maggiori di rischio (anamnesi nei genitori positiva per asma, storia
personale di dermatite atopica, sensibilizzazione ad almeno un
aeroallergene) o di due dei tre fattori minori di rischio
(sensibilizzazione allergica al latte, uova o arachide, broncospasmo
non legato a raffreddori, eosinofilia > 4%)]. Inoltre i pazienti
non dovevano aver ricevuto > 4 mesi di trattamento con steroidi
inalatori prima dell'arruolamento e non avevano dovuto neppure
usarli durante il mese di run-in.
Intervento
I
pazienti sono stati assegnati in modo random a ricevere: I gruppo
(n=143) fluticasone propionato spray orale 2 puff (1 puff = 44 μgr)
X 2 /die o II gruppo (n=142) placebo tramite aerochamber con maschera
X 2 anni (periodo di trattamento). Seguiva poi un periodo di
osservazione di un anno. Durante il primo periodo, in caso di
riacutizzazioni d'asma erano previsti la somministrazione di
albuterolo sotto forma di spray orale 2 puff (1 puff= 90 μgr) o di
fiale X aerosol (2.5 mg) tramite nebulizzatore e un ciclo di
prednisolone orale X 4 giorni, in base ad un piano d'azione scritto
concordato. Se i bambini sviluppavano sintomi persistenti o
richiedevano 4 cicli di cortisonici orali in 12 mesi veniva aggiunto
alla terapia il montelukast 4 mg X 1 per os e in caso di ulteriore
controllo inadeguato, o di necessità di ricovero, fluticasone
propionato in aperto (110 μgr/puff, 1 puff X 2 /die) o altri farmaci
a discrezione del medico, secondo un protocollo a gradini, che veniva
mantenuto X 2 mesi.
Eventi
considerati
L'evento
primario considerato è stato la differenza fra il gruppo
fluticasone e il gruppo placebo nella proporzione di giorni liberi da
episodi di wheezing durante l'anno di osservazione (definiti come
giorni nei quali non erano presenti sintomi di asma, non venivano
effettuate visite non previste o ricoveri dovuti all'asma e non
venivano usati farmaci supplementari per l'asma, incluso albuterolo
prima dell'esercizio fisico). Gli eventi secondari erano
rappresentati, sia durante il periodo di trattamento, sia durante
quello di osservazione, dalla percentuale di eosinofili ematici, dal
numero di cicli di cortisonici sistemici effettuati e dall'intervallo
di tempo fino al momento del loro utilizzo, dalle differenze nella
funzionalità respiratoria tra i due gruppi (reattanza e
resistenza delle vie aeree) misurate con l'oscillometro ad impulsi.
Il numero
di giorni liberi da episodi, le riacutizzazioni e l'uso di farmaci
aggiuntivi sono stati valutati sia mediante contatto diretto con i
genitori (attraverso telefonate eseguite ogni 2 mesi e visite di
controllo effettuate ogni quattro mesi, nelle quali si richiedevano
informazioni relative allo stato di salute dei bambini nelle ultime 2
settimane), sia rivedendo le note scritte nelle quali venivano
registrati tutti i medicinali assunti).
Altri
eventi secondari valutati sono state le differenza nelle altezze
raggiunte, misurate con lo stadiometro di Harpenden e qualsiasi
eventuale reazione avversa registrata.
Follow-up
dei pazienti
Il 90%
dei pazienti ha completato lo studio, l'analisi è stata
condotta secondo il principio “Intention To Treat” (ITT).
L'aderenza al trattamento (definita dalla percentuale di giorni nei
quali veniva assunta la dose di medicinale prescritta), valutata con
un apparecchio elettronico applicato all' erogatore dei farmaci, è
risultata del 71%.
Principali
risultati
Anno
di osservazione
Dopo la
sospensione del trattamento durato due anni, non è stata
trovata alcuna differenza statisticamente significativa fra il gruppo
fluticasone e quello placebo riguardo alla percentuale di giorni
liberi da sintomi di asma, alla frequenza di riacutizzazioni che
richiedevano l'uso dei corticosteroidi sistemici, alla frequenza di
utilizzo del montelukast e dei broncodilatatori, dei ricoveri in
ospedale e di visite non programmate per asma e alle misure di
funzionalità respiratoria (reattanza e resistenza delle vie
aeree misurate con l'oscillometro) (Tabella 1). Il gruppo
assegnato a ricevere fluticasone ha assunto questo trattamento in
forma aggiuntiva in aperto per un numero statisticamente inferiore
di giorni. Alla fine di questo periodo il gruppo attivo ha presentato
una riduzione di 0.7 cm rispetto a quello placebo relativamente
all'altezza (questa differenza è dovuta al rallentamento
della crescita riscontrato soprattutto durante il I anno di
trattamento).
Tabella
1. Efficacia del trattamento con fluticasone vs placebo durante
l'anno di osservazione
|
Eventi
|
Fluticasone
|
Placebo
|
p
|
|
Giorni
liberi da sintomi di asma (%)
|
86.8%
(IC 95% da 81.2 a 90.9)
|
85.9%
(IC 95% da 79.9 a 90.3)
|
0.78
|
|
Uso
supplementare di fluticasone (n.gg/anno)
|
20.1
(IC 95% da 16.5 a 24.6)
|
27.0
(IC 95% da 22.5 a 32.7)
|
0.007
|
|
Riacutizzazioni
che richiedevano un ciclo di cortisone sistemico
/bambino/anno
|
0.85
(IC 95% da 0.71 a 1.03)
|
0.82
(IC 95% da 0.68 a 1.00)
|
0.78
|
|
Visite
non programmate
/bambino/anno
|
1.08
(IC 95% da 0.91 a 1.29)
|
0.88
(IC 95% da 0.72 a 1.07)
|
0.11
|
|
Ricoveri
per asma
/100
bambini/anno
|
0.76
(IC 95% da 0.11 a 5.38)
|
1.54
(IC 95% da 0.39 a 6.15)
|
0.55
|
|
Uso
dei broncodilatatori
n.
giorni/anno
|
18
(IC 95% da 14.4 a 21.6)
|
18
(IC 95% da 14.4 a 21.6)
|
0.73
|
|
Uso
del montelukast
n.giorni/anno
|
22.2
(IC 95% da 18.3 a 27.3)
|
25.8
(IC 95% da 21.3 a 31.2)
|
0.22
|
Abbreviazioni:
IC 95% = Intervallo di Confidenza al 95%.
Periodo
di trattamento di due anni
Durante
questo periodo il gruppo fluticasone ha presentato rispetto al
placebo, in maniera significativa, una percentuale significativamente
maggiore di giorni liberi da episodi di wheezing, un numero inferiore
di riacutizzazioni che richiedevano l'impiego di cortisonici
sistemici, un minor utilizzo di fluticasone e di montelukast
aggiuntivi ed una significativa riduzione in valori assoluti della
reattanza e della resistenza respiratoria, mentre non è stata
documentata una differenza significatica fra i due gruppi per quanto
riguarda le visite non programmate, i ricoveri per asma e l'uso dei
broncodilatatori al bisogno (Tabella 2). Anche il tempo
trascorso fino all'impiego del I ciclo di cortisonici sistemici non
è risultato diverso.
Tabella
2. Efficacia del trattamento con fluticasone vs placebo durante i
due anni di trattamento
|
Eventi
|
Fluticasone
|
Placebo
|
p
|
|
Giorni
liberi da sintomi di asma (%)
|
93.2%
(IC 95% da 91.1 a 94.9)
|
88.4%
(IC 95% da 84.9 a 91.2)
|
0.006
|
|
Uso
supplementare di fluticasone (n.gg/anno)
|
8.3
(IC 95% da 6.8 a 10.4)
|
17.6
(IC 95% da 14.9 a 20.9)
|
<0.001
|
|
Riacutizzazioni
che richiedevano un ciclo di cortisone sistemico
/bambino/anno
|
0.57
(IC 95% da 0.49 a 0.67)
|
0.89
(IC 95% da 0.78 a 1.02)
|
<0.001
|
|
Visite
non programmate
/bambino/anno
|
0.79
(IC 95% da 0.69 a 0.91)
|
0.84
(IC 95% da 0.73 a 0.96)
|
0.51
|
|
Ricoveri
per asma
/100
bambini/anno
|
1.05
(IC 95% da 0.34 a 3.25)
|
1.76
(IC 95% da 0.73 a 4.23)
|
0.47
|
|
Uso
dei broncodilatatori
n.
giorni/anno
|
14
(IC 95% da 10.8 a 18.0)
|
18
(IC 95% da 14.4 a 21.6)
|
0.07
|
|
Uso
del montelukast
n.giorni/anno
|
11.4
(IC 95% da 9.3 a 13.7)
|
24.2
(IC 95% da 20.5 a 27.9)
|
<0.001
|
Abbreviazioni:
IC 95% = Intervallo di Confidenza al 95%.
Conclusioni
Nei
bambini in età prescolare con wheezing ricorrente ad alto
rischio di sviluppare asma, un trattamento di due anni con
fluticasone non modifica lo sviluppo successivo dei sintomi, né
la funzionalità polmonare, anche se è efficace nel
mantenere parzialmente sotto controllo la malattia per il tempo in
cui viene somministrata.
Commento
I bambini
arruolati in questo studio(1) presentavano sintomi di broncospasmo
iniziati intorno all'anno di vita, non particolarmente frequente né
grave (i piccoli avevano avuto più di 3 episodi negli ultimi
12 mesi e durante il mese precedente di run-in circa il 73% di giorni
liberi da sintomi, utilizzavano il salbutamolo in media 1
giorno/settimana, erano stati svegliati dall'asma in media 2
giorni/mese e ricoverati in ospedale nel 7% dei casi nell'anno
precedente).
Erano
anche a rischio di sviluppare asma in età scolare (positività
ai criteri mAPI, presenza di eczema nel 53% e sensibilizzazione ad un
pneumoallergene nel 59%). In questo particolare gruppo di pazienti
gli steroidi inalatori, iniziati precocemente e prolungati per due
anni non si sono dimostrati in grado di modificare lo sviluppo del
broncospasmo durante il terzo anno di osservazione, anche se sono
risultati più efficaci del placebo nel mantenere
temporaneamente sotto controllo i sintomi nel periodo in cui sono
stati somministrati. Tali benefici, costituiti soprattutto da
un'aumento nella percentuale di giorni liberi da episodi di
wheezing (-35 giorni in 2 anni), non sono stati però
accompagnati da una riduzione nel numero delle visite non programmate
e dei ricoveri per asma; inoltre la diminuizione in termini assoluti
del numero delle riacutizzazioni, dato la loro bassa frequenza, è
risultata clinicamente poco rilevante. Per giudicare l'opportunità
di applicare questo trattamento nella nostra pratica clinica dovremo
poi confrontare i vantaggi raggiunti con gli effetti negativi, che
erano rappresentati da una riduzione dell'altezza nel gruppo attivo
di 0.7 cm alla fine del periodo di osservazione e dal “peso” di
assumere una terapia X 2 anni consecutivi X 2 volte al giorno.
Questo
studio(1) non permette in ogni caso di comprendere se i bambini con
wheezing e presenza di fattori di rischio (mAPI) beneficino di più
della prevenzione farmacologia di quelli senza fattori di rischio,
perchè il farmaco attivo è stato confrontato con il
placebo in soggetti che possedevano solo queste caratteristiche. Per
poterlo valutare sarebbe stato necessario realizzare un trial clinico
che avesse arruolato un gruppo di bambini con wheezing ricorrente
senza fattori di rischio ed un altro con fattori di rischio. Lo
strumento proposto da Castro-Rodriguez (API), poi modificato da
Theresa Guilbert(2), è invece utile per distinguere coloro che
continueranno a presentare asma in età scolare(3).
Non
essendo stata eseguita una stratificazione in partenza dei pazienti
con broncospasmo che erano atopici e di quelli che non lo erano non è
neanche possibile rispondere in modo definitivo alla domanda se i
cortisonici inalatori abbiano una qualche efficacia a breve termine
in coloro che soffrono “solo” di “viral wheezing”.
Questo
studio ha dimostrato come sia inutile effettuare, con la speranza di
contrastare il danno ostruttivo bronchiale o di modificare la storia
naturale dell'asma, trattamenti a lungo termine con steroidi
inalatori, anche se iniziati nel bambino in età prescolare con
wheezing ricorrente quando la diagnosi di asma è incerta e non
ancora formalizzata, e neppure se sono presenti fattori di rischio,
che la fanno ritenere probabile negli anni a venire. Simili terapie
prolungate, visti i potenziali rischi, dovrebbero rimanere perciò
altamente selezionate.
Bibliografia
- Guilbert TW, Morgan WJ, Zeiger RS, Mauger DT, Boehmer SJ, Szefler SJ, Bacharier LB. Long-Term Inhaled Corticosteroids in Preschool Children at High Risk for Asthma. N Engl J Med 2006;354:1985-97.
- Guilbert T, Morgan WJ, Zeiger RS, Bacharier LB. Atopic characteristics of children with recurrent wheezing at high risk for the development of childhood asthma. J Allergy Clin Immunol 2004;114:1282-7.
- Commissione Asma. Il wheezing ricorrente a 2-5 anni di vita. RIAP 2006;2:23-33.
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